李慧娟， 葉 亮， 張 方綜述， 宋 勇審校

0 引 言

免疫系統(tǒng)是一個(gè)受到嚴(yán)格調(diào)控并且相互緊密聯(lián)系的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，發(fā)揮著維持及修復(fù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的功能。然而，免疫系統(tǒng)的異常激活會(huì)造成鄰近組織的損傷及各種病理生理過(guò)程的發(fā)生。嘌呤系統(tǒng)是一個(gè)高度進(jìn)化的選擇性系統(tǒng)，能夠微調(diào)免疫細(xì)胞的功能，比如細(xì)胞與細(xì)胞間的相互作用，細(xì)胞因子和趨化因子的分泌，表面抗原的脫落，以及產(chǎn)生活性氧(reactive oxy gen species, ROS)等[1]。嘌呤介質(zhì)ATP，在正常生理狀態(tài)下，主要位于細(xì)胞內(nèi)，濃度大約1～10mM，而在細(xì)胞外ATP濃度則處于很低的水平(10～100nM)。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)組織紊亂的情況，包括炎癥，缺氧，缺血，惡性腫瘤等，胞內(nèi)的ATP會(huì)大量釋放到胞外，既作為感覺(jué)信號(hào)又作為傳出信號(hào)引發(fā)免疫反。 ATP釋放到細(xì)胞外后，被胞外的核苷酸水解酶CD39水解轉(zhuǎn)化為ADP和AMP,AMP再在CD73協(xié)同作用下去磷酸生成免疫抑制性的腺苷，并且CD39是這一過(guò)程的限速酶，腺苷激活免疫細(xì)胞表面的腺苷受體，介導(dǎo)嘌呤的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)[2]。

1 CD39的表達(dá)及生物學(xué)作用

1982年Rowe等[3]研究首次發(fā)現(xiàn)EB病毒感染的B淋巴細(xì)胞表面存在一種特殊的分子標(biāo)志物，隨后被命名為CD39，該分子是一個(gè)整合的細(xì)胞膜蛋白，是一個(gè)鈣鎂離子依賴的胞外核苷酸水解酶，能水解ATP,ADP生成AMP。人類CD39是一個(gè)含有約510個(gè)氨基酸的蛋白，有7個(gè)N-糖基化位點(diǎn)及11個(gè)半胱氨酸殘基與2個(gè)跨膜區(qū)域。在結(jié)構(gòu)上，CD39由兩個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)區(qū)域組成，一個(gè)小的胞質(zhì)區(qū)域和一個(gè)大的胞外疏水區(qū)域，胞質(zhì)區(qū)域含有N端和C端，胞外區(qū)域含有5個(gè)ATP酶保守區(qū)域(apyrase conserved regions， ACRs)，是維持該分子的酶活性、結(jié)構(gòu)完整性必需的[4]。

CD39廣泛表達(dá)于多種組織器官，如膀胱，腦，乳腺，結(jié)腸，子宮，胃，前列腺等，并且主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞[5-7]。不同類型細(xì)胞CD39的表達(dá)也存在顯著差異，B淋巴細(xì)胞，單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞CD39的表達(dá)率達(dá)90%以上，CD4+T細(xì)胞(包括記憶性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞)表達(dá)率約20%～30%，而CD8+T細(xì)胞表達(dá)率低于5%，自然殺傷細(xì)胞(natural killing cell，NK)表達(dá)率2%～5%[8]。

CD39的主要生物學(xué)作用是催化水解胞外二三磷酸核苷酸，目前研究較多的是催化水解細(xì)胞外的ATP為ADP及AMP。CD73，胞外-5′核苷酸酶(ecto-5′nucleotidase),一種通過(guò)糖基-磷脂酰肌醇錨定于細(xì)胞膜外的多功能糖蛋白，與CD39共同表達(dá)于細(xì)胞膜外，進(jìn)一步催化水解AMP為腺苷。CD39是這一重要過(guò)程的水解限速酶，并且這一過(guò)程也是細(xì)胞外腺苷生成的主要來(lái)源[2]。有極少一部分腺苷是通過(guò)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine di-nucleotide,NAD)糖水解酶水解細(xì)胞外的NAD，生成ADP核糖，進(jìn)一步降解生成AMP,在CD73協(xié)同作用下生成腺苷。

2 CD39與腫瘤

CD39在許多惡性腫瘤中的表達(dá)水平是升高的[8-9]。Jeremy等[7]研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)于正常組織，CD39在腎，肺，卵巢，胰腺，甲狀腺等腫瘤組織中的表達(dá)水平顯著升高，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，暗示著CD39異常表達(dá)升高與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。CD39的表達(dá)受許多因素的影響，例如白細(xì)胞介素6(interlenkin-6, IL-6)[10]，IL-7[11]，IL-27[12]，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)[13]，低氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)[14]，stat3，獨(dú)立的鋅指蛋白生長(zhǎng)因子1轉(zhuǎn)錄因子[15], 氧化應(yīng)激[16]。目前已經(jīng)有許多研究表明，CD39在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演重要的角色。對(duì)肝腫瘤、胃腫瘤根治術(shù)后的患者，腫瘤組織CD39表達(dá)升高與較高的復(fù)發(fā)率和較短的生存期有關(guān)，是不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17-19]。CD39對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移也有影響。Shaun等[20]研究發(fā)現(xiàn)CD39基因缺陷的小鼠皮下接種黑色素瘤細(xì)胞，接種瘤及肺部轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)都受到顯著的抑制，腫瘤血管的生成也明顯減少。表達(dá)CD39的Treg細(xì)胞抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)[21]。而對(duì)CD39基因過(guò)表達(dá)的小鼠皮下接種結(jié)腸癌細(xì)胞，其肝轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)量及大小都是顯著增強(qiáng)的[22]。

3 CD39與腫瘤免疫

越來(lái)越多的研究表明腫瘤細(xì)胞及其所處的微環(huán)境對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要，在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤和免疫細(xì)胞密切接觸釋放許多免疫調(diào)節(jié)性的因子，形成一個(gè)免疫抑制性的微環(huán)境，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。目前越來(lái)越多的研究指出CD39主要是通過(guò)產(chǎn)生腺苷，腺苷與腫瘤中浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞上的4種G蛋白偶聯(lián)的腺苷受體(A1,A2A,A2B,A3受體)結(jié)合影響其功能，從而形成免疫抑制性的微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[23]。

3.1單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)，包括單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞，是調(diào)節(jié)固有免疫和調(diào)節(jié)性免疫的重要組分，在炎癥反應(yīng)和宿主防御過(guò)程中發(fā)揮重要作用[24]。腺苷通過(guò)作用于單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)中細(xì)胞上的腺苷受體，影響其分化、成熟及激活[25]。

巨噬細(xì)胞主要有2種亞型，M1型和M2型。M1型巨噬細(xì)胞主要出現(xiàn)在慢性炎癥部位。以釋放促炎性的細(xì)胞因子為特征，如IL-1β，IL18，IL-6和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)。腫瘤中浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞也稱做腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞，主要為M2型的巨噬細(xì)胞，以釋放抑炎性的細(xì)胞因子，如IL-10等，以及組織重構(gòu)分子為特征，其通過(guò)抑制抗腫瘤的淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫效應(yīng)以及促進(jìn)基質(zhì)的沉積和重塑，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，轉(zhuǎn)移及腫瘤血管的生成[26]。Zanin等[27]研究發(fā)現(xiàn)，抑炎性的M2型巨噬細(xì)胞表達(dá)CD39和CD73明顯高于促炎性的M1型巨噬細(xì)胞，M2型巨噬細(xì)胞通過(guò)表面的核苷酸水解酶促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中腺苷的產(chǎn)生，自分泌的腺苷作用于巨噬細(xì)胞本身，增強(qiáng)其抑炎作用。腺苷主要作用于其表面的A2B受體，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的替代激活，上調(diào)M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)志分子，如精氨酸酶1，組織型基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1(tissue inhibitor of metalloproteinases-1，TIMP-1)和巨噬細(xì)胞半乳糖型C型凝集素1(macrophage galactose-type C-type lectin 1,mgl1)[28]。在黑色素瘤中，激活腺苷A1、A2A、A3受體能夠調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的分化，增強(qiáng)腫瘤中巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，同時(shí)促進(jìn)黑色素瘤的生長(zhǎng)及血管生成[29]。

樹(shù)突狀細(xì)胞的分化和功能也受腺苷的調(diào)節(jié)[30]。異常的樹(shù)突狀細(xì)胞與其表面A2B腺苷受體的激活有關(guān)，單核細(xì)胞向樹(shù)突狀細(xì)胞分化過(guò)程中，腺苷作用與A2B受體，改變細(xì)胞的表型，使其介于單核細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的中間狀態(tài)，上調(diào)促血管性、促炎性、免疫抑制性和免疫耐受性的因子，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、IL-8、IL-6、IL-10、環(huán)氧化酶-2、TGF-β和吲哚胺2,3-雙氧酶。Cekic等[31]發(fā)現(xiàn)A2B受體能抑制樹(shù)突狀細(xì)胞的激活，更為重要的是，A2B受體能抑制樹(shù)突狀細(xì)胞的腫瘤抗原提呈作用，下調(diào)γ干擾素(interferon-γ, IFNγ)和IFNγ誘導(dǎo)的CXC趨化因子配體10(CXC-chemokine ligand 10,CXCL10)，抑制對(duì)T細(xì)胞的招募和活化，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制作用。

3.2淋巴細(xì)胞T淋巴細(xì)胞是機(jī)體執(zhí)行細(xì)胞免疫的主要細(xì)胞，在細(xì)胞免疫中抗原由抗原提呈細(xì)胞處理成多肽，與MHC結(jié)合后形成復(fù)合體，作用于T細(xì)胞表面的T細(xì)胞受體，在共刺激分子的協(xié)同作用下，激活T淋巴細(xì)胞，進(jìn)一步增殖、分化，發(fā)揮效應(yīng)功能。效應(yīng)性T細(xì)胞的活化及效應(yīng)過(guò)程均受腺苷的影響，腺苷作用于T細(xì)胞表面的A2A受體，引起一系列抑制性的T細(xì)胞效應(yīng)[4]：①胞內(nèi)cAMP水平升高，抑制T細(xì)胞受體介導(dǎo)的T細(xì)胞活化和增殖；②抑制效應(yīng)性T細(xì)胞IL-2的分泌，IL-2的減少下調(diào)共刺激分子CD28和CD2的表達(dá)，從而抑制T細(xì)胞的增殖和對(duì)共刺激分子的反應(yīng)；③抑制促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如IFN-γ和TNF-α；④抑制細(xì)胞毒性的效應(yīng)分子的產(chǎn)生，如穿孔素和Fas配體；⑤促進(jìn)CD4+T細(xì)胞分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells, Treg )在對(duì)自身抗原免疫無(wú)應(yīng)答和抑制異常免疫反應(yīng)發(fā)揮重要作用的同時(shí)，也抑制了抗腫瘤的免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸[32]。在腫瘤微環(huán)境中，Treg細(xì)胞水平升高，Treg細(xì)胞表面高表達(dá)CD39,CD39逐漸被認(rèn)為是Treg細(xì)胞表面的特異性標(biāo)志分子[33]。Treg細(xì)胞表面的CD39發(fā)揮核苷酸水解酶的作用促進(jìn)腺苷的產(chǎn)生，這也是Treg細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制作用的重要過(guò)程。Treg細(xì)胞來(lái)源的腺苷，作用于效應(yīng)性T細(xì)胞表面的A2A受體，抑制效應(yīng)性T細(xì)胞的增殖、遷移及抗腫瘤效應(yīng)[34-35]，作用于NK細(xì)胞表面的A2A受體，抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，介導(dǎo)一系列免疫抑制效應(yīng)[36-37]。Treg細(xì)胞還能通過(guò)分泌攜帶CD39和CD73的外泌體抑制效應(yīng)性T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的分泌[38]。另一方面，自分泌的腺苷反過(guò)來(lái)也能調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的功能，腺苷作用于Treg細(xì)胞表面的A2A受體促進(jìn)Treg細(xì)胞的增殖，上調(diào)細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)和程序性細(xì)胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1, PD-1)的表達(dá)，增強(qiáng)其免疫抑制功能[39]。

4 CD39成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)

CD39是免疫抑制性的腺苷產(chǎn)生過(guò)程中的重要限速酶，靶向CD39則可能成為一個(gè)新的腫瘤免疫治療的方法。目前已經(jīng)有許多研究發(fā)現(xiàn)抑制CD39能恢復(fù)受到抑制的抗腫瘤效應(yīng)。在體外實(shí)驗(yàn)，將黑色素瘤細(xì)胞與PBMC共培養(yǎng)，抑制CD39活性能部分恢復(fù)效應(yīng)性T細(xì)胞和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用[40]。在體內(nèi)試驗(yàn)，B16黑色素瘤細(xì)胞和MCA-38結(jié)腸腫瘤細(xì)胞皮下接種小鼠，腹腔注射CD39的化學(xué)抑制劑POM1，5 mg或10 mg/kg,10 d，接種瘤的生長(zhǎng)受到顯著抑制。POM1的抑制作用與CD39基因缺陷的小鼠其接種瘤的生長(zhǎng)受到抑制類似，但對(duì)CD39缺陷的老鼠腹腔注射POM1并不會(huì)進(jìn)一步抑制腫瘤的生長(zhǎng)，表明這一作用是POM1抑制了CD39而介導(dǎo)的。并且POM1處理小鼠過(guò)程中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)肝腎毒性的現(xiàn)象，也為CD39抑制劑的安全性提供了證據(jù)[21]。針對(duì)抑制CD39能下調(diào)免疫抑制性的腺苷，促進(jìn)抗腫瘤效應(yīng)，目前已經(jīng)研發(fā)出了抗CD39單克隆抗體，主要有BY40和BA54G,能顯著阻斷CD39的酶活性[8]。Jeremy等[7]研究發(fā)現(xiàn)CD39阻斷抗體BY40能逆轉(zhuǎn)腫瘤對(duì)CD4+和CD8+T細(xì)胞增殖的抑制，上調(diào)細(xì)胞毒性的T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用?？梢?jiàn)，利用CD39化學(xué)抑制劑、單克隆抗體在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制和免疫細(xì)胞功能的恢復(fù)已經(jīng)取得了顯著療效，這為抗腫瘤治療提供了新途徑。

5 展 望

CD39在腫瘤免疫中的作用已經(jīng)有了一定的了解，大量研究均證實(shí)靶向CD39能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，逆轉(zhuǎn)免疫細(xì)胞功能，增強(qiáng)免疫效應(yīng)。CD39的免疫抑制作用主要是通過(guò)促進(jìn)腺苷的產(chǎn)生介導(dǎo)的，腺苷與腺苷受體結(jié)合抑制抗腫瘤免疫，阻斷這條作用鏈中的任一環(huán)節(jié)都能抑制CD39的免疫抑制性。近來(lái)，靶向多種免疫抑制性通路能協(xié)同性的增強(qiáng)抗腫瘤免疫效應(yīng)。目前靶向CD39-腺苷通路的抗腫瘤治療與其他抗腫瘤免疫治療相結(jié)合在抗腫瘤治療中收到廣泛關(guān)注。已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)靶向腺苷A2A受體或者CD73能增強(qiáng)抗PD-1及抗CTLA-4單抗抗腫瘤效應(yīng)，協(xié)同性得增強(qiáng)抗腫瘤免疫[8, 41-42]。但是目前還沒(méi)有研究發(fā)現(xiàn)靶向CD39與其他免疫治療聯(lián)用能否進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)，還有待進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)。

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