日前，中科院動物研究所胡寶洋研究員、周琪研究員和李偉研究員帶領(lǐng)的團(tuán)隊合作，對單倍體胚胎干細(xì)胞進(jìn)行印記基因修飾，在對其進(jìn)行復(fù)雜胚胎操作后，得到了世界上首只雙父親來源的小鼠，以及性狀正常的雙母親小鼠。相關(guān)工作日前發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞·干細(xì)胞》上。

突破哺乳動物有性生殖“枷鎖”

自然界中，簡單的生命體，例如病毒和細(xì)菌，采用簡單的無性生殖方式。蜜蜂和螞蟻則采用孤雌繁殖方式——只要有蜂后或蟻后，就能保證種群的繁衍，一些低等動物，比如一些種類的蜥蜴、蛙和魚類，也有孤雌生殖現(xiàn)象。哺乳動物則進(jìn)化出了更高級的有性生殖方式。而為了保證這種生殖方式在競爭中處于不敗之地，大自然還給精子和卵子加上了不可替換、不可逆轉(zhuǎn)的“鎖”——印記基因。

研究的主要完成人、中科院動物研究所博士后王樂韻介紹，研究組采用基因編輯技術(shù)，重新修飾了小鼠生殖細(xì)胞來源的單倍體胚胎干細(xì)胞中的印記基因，再經(jīng)過一系列復(fù)雜的操作，最終分別獲得了以兩個雌性小鼠作為親本（孤雌生殖）和兩個雄性小鼠作為親本（孤雄生殖）的后代。

“孤雌生殖成功的實驗以前已有報道，但當(dāng)時出生的小鼠只存活了幾天就死亡了。這次我們找到一個非常重要的精子印記基因Rasgrf1，在孤雌單倍體胚胎干細(xì)胞中將這個基因敲除掉，我們獲得的孤雌個體基本與正常個體無異?！蓖鯓讽嵄硎?，接下來將繼續(xù)關(guān)注孤雌小鼠后代的健康狀況，進(jìn)行持續(xù)觀察和研究。

“而孤雄生殖是首次實現(xiàn)，并實現(xiàn)了短期存活?！蓖鯓讽嵔榻B，孤雄生殖是一種更難實現(xiàn)的生殖方式，“因為相關(guān)研究還不多?！?/p>

王樂韻介紹，孤雄小鼠的產(chǎn)生需要刪除孤雄單倍體胚胎干細(xì)胞中7個印記區(qū)段，遠(yuǎn)多于孤雌小鼠出生所需敲除的數(shù)目。“這可能是在小鼠中一次進(jìn)行的數(shù)目最多的基因敲除操作。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步改善孤雄小鼠的健康狀況將具有較大的難度，但我們將持續(xù)研究下去?！?/p>

探索基因疾病治療方式

既然有性生殖方式更高級，那科學(xué)家們?yōu)槭裁催€要研究孤雌生殖或孤雄生殖？

中科院動物研究所所長、中科院院士周琪表示，這是一項重要的基礎(chǔ)研究?！疤剿魃车膴W秘，有助于了解我們?nèi)绾芜M(jìn)化到今天、我們現(xiàn)有生殖方式的優(yōu)劣、未來如何進(jìn)一步克服我們自身面臨的困難。這是我們研究的主要意義所在?！?/p>

從應(yīng)用角度來說，在已發(fā)現(xiàn)的印記基因中，有很多與人類的嚴(yán)重疾病相關(guān)，包括精神類疾病（某些自閉癥）、代謝類疾病（BWS綜合征等），生長發(fā)育異常（小胖威利綜合征等），這類疾病統(tǒng)稱為“單親二倍化疾病”。由于印記基因數(shù)目眾多，單親二倍化疾病的患者也為數(shù)不少。

“在病人體內(nèi)修復(fù)這些異常的印記區(qū)段，有可能具有治療效果?！崩顐フf，“理論上，孤雌和孤雄小鼠集中了多種可能的單親二倍化異常，而我們的敲除操作可以被視為一種‘修復(fù)。我們希望這項研究可以提供一個操作平臺，來篩選出對更多印記區(qū)段進(jìn)行修復(fù)的初步方法?！?/p>