李虎明，錢李仁，賴?yán)蚍?，舒六一，?方，張春陽，韓志海

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)是一組起源于造血干細(xì)胞，以造血細(xì)胞病態(tài)造血、惡性轉(zhuǎn)化危險性增高為特征的異質(zhì)性后天性克隆性惡性疾病[1]。骨髓各系造血細(xì)胞數(shù)量增多或正常，但發(fā)育異常而使外周血各系細(xì)胞明顯減少。早期患者常表現(xiàn)為頑固性貧血，晚期患者除貧血表現(xiàn)以外還有感染和出血癥狀。本研究通過分析MDS患者與健康人群肺功能的差異，分析MDS患者肺功能情況，探討影響肺功能的相關(guān)因素，并討論異體造血干細(xì)胞移植術(shù)前后患者肺功能的變化，以了解造血干細(xì)胞移植對MDS患者肺功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取海軍總醫(yī)院2013年1月—2017年10月收治的50例MDS患者為觀察組，其中男性35例，女性15例，年齡20～72(38.40±13.36)歲。所有患者均行骨髓形態(tài)學(xué)、骨髓病理等檢查，診斷符合張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]。50例觀察組中有15例患者在后續(xù)治療中行異體造血干細(xì)胞移植術(shù)。同期健康體檢者50例為對照組，其中男性30例，女性20例，年齡17～70(41.56±14.59)歲。2組年齡、性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。排除標(biāo)準(zhǔn)：有呼吸系統(tǒng)癥狀且行肺CT示活動性肺部感染者；合并慢性阻塞性肺疾病、哮喘、支氣管擴(kuò)張、原發(fā)肺腫瘤者；既往有左心衰病史者；合并嚴(yán)重氣胸、胸腔積液、胸廓畸形者；既往有吸煙史，且吸煙≥100/年者；精神異常，不能配合檢查者。取患者肺功能檢查當(dāng)天白細(xì)胞、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、血小板、血沉、C反應(yīng)蛋白濃度數(shù)值，如當(dāng)天無相關(guān)檢驗(yàn)，可取前一天Hb值，否則不納入本研究。肺部感染情況要有臨床癥狀，且有胸片、肺CT等影像學(xué)檢查支持。

1.2 檢查方法

1.2.1 儀器與設(shè)備 采用CareFusion Vmax ENCORE 229肺功能儀(德國，康爾福盛)，測試環(huán)境、肺量計測試前均進(jìn)行校準(zhǔn)，肺功能儀符合質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 檢查前準(zhǔn)備 ①準(zhǔn)確測量患者身高和體重；②患者檢查時保持挺胸坐直不靠背的正確坐姿，雙腳著地不翹腿，盡量避免額外運(yùn)動，檢查前患者休息至少5 min，停止吸煙24 h，停止飲酒4 h；③檢查前需停用藥物：吸入型短效β2受體激動劑停用8 h，短效膽堿能受體拮抗劑停用24 h，口服短效β2受體激動劑或氨茶堿停用12 h，長效或緩釋放型β2受體激動劑、膽堿能受體拮抗劑及茶堿停用至少24 h；④操作者向患者詳細(xì)介紹檢查動作，檢查前患者已熟練掌握呼吸動作，并能按指令完成。

1.2.3 檢查內(nèi)容 測定用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、肺活量(vital capacity，VC)、殘氣容積(residual volume，RV)、最大呼氣流量(peak expiratory flow，PEF)、最大呼氣中期流量(maximal mid-expiratory flow，MMEF)、肺一氧化碳彌散量(diffusing capacity of the lung for carbon monoxide，DLCO)；肺通氣功能每名患者至少檢查3次，彌散功能至少檢查2次，且重復(fù)檢查間隔4 min以上，測試指標(biāo)符合質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，取最佳值[3-5]。

2 結(jié)果

2.1 MDS患者與正常體檢組體檢者肺功能的比較MDS患者與正常體檢組體檢者肺功能指標(biāo)進(jìn)行比較，F(xiàn)VC、FEV1、VC、PEF、MMEF、DLCO占預(yù)計值百分比降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，RV占預(yù)計值百分比增高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)。

2.2 MDS患者校正前后彌散功能與體檢組體檢者彌散功能的比較 MDS患者Hb校正前DLCO(64.86±16.06)與Hb校正后DLCOadj(84.48±13.96)的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；MDS組Hb校正后的DLCOadj與對照組DLCO(93.68±10.49)的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，圖1)。

圖1 MDS組、體檢組彌散功能比較

2.3 MDS患者肺功能指標(biāo)與臨床因素的相關(guān)性分析 MDS患者肺功能指標(biāo)特別是肺通氣功能指標(biāo)(FVC、FEV1、VC、PEF)與患病時程、肺部感染次數(shù)和聯(lián)合化療呈負(fù)相關(guān)，而年齡、性別、白細(xì)胞計數(shù)、Hb濃度、血小板計數(shù)、血沉、C反應(yīng)蛋白與肺功能指標(biāo)相關(guān)性不大(表2)。

2.4 異體造血干細(xì)胞移植前后肺功能的比較 MDS患者行異體造血干細(xì)胞移植后FVC、FEV1、VC、PEF、MMEF、DLCO占預(yù)計值百分比降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。RV占預(yù)計值百分比增高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表3)。

表1 2組肺功能比較

注：與對照組比較，*P<0.05

表2 MDS患者肺功能指標(biāo)與臨床因素的Spearman相關(guān)性分析

注：*P<0.05的水平上相關(guān)(雙側(cè)性檢驗(yàn))；#P<0.01的水平上顯著相關(guān)(雙側(cè)性檢驗(yàn))

表3 MDS患者移植前后肺功能指標(biāo)的比較

注：與移植前比較，*P<0. 05

3 討論

MDS是一組以骨髓造血細(xì)胞發(fā)育異常、骨髓衰竭和高風(fēng)險惡性轉(zhuǎn)化為特征的惡性克隆性疾病[1]。國外報道MDS發(fā)病率3/105～4/105，且主要發(fā)生在老年人群[6]，而國內(nèi)發(fā)病年齡則呈現(xiàn)顯著年輕化趨勢。MDS發(fā)病通常認(rèn)為與基因突變的積累以及毒害因素的接觸等有關(guān)[6]，且治療棘手，預(yù)后差，嚴(yán)重危害居民的生命健康。肺功能是呼吸科常用的檢查方法，可以用來判斷患者的氣道、肺實(shí)質(zhì)、肺血管或呼吸肌的異常[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，與健康體檢人群相比，MDS患者的肺通氣功能指標(biāo)(FVC、FEV1、VC、PEF)，小氣道功能指標(biāo)以及彌散功能指標(biāo)均出現(xiàn)下降。

全血細(xì)胞減少是MDS患者最普遍的表現(xiàn)，幾乎所有患者都會出現(xiàn)貧血。以往的研究表明，貧血可以通過Hb攜氧量減少及組織供氧減少等多種機(jī)制來影響身體機(jī)能[8]。據(jù)報道，低水平的Hb可使肌纖維和毛細(xì)血管的結(jié)構(gòu)和功能改變[9]。Blazer[10]的研究中，Hb水平低者，其骨骼肌的密度、長度及質(zhì)量均更低。在本研究中，MDS患者的肺通氣功能指標(biāo)明顯下降，MMEF、DLCO也均較健康體檢人群低，特別是經(jīng)Hb校正的DLCOadj仍與對照組有差異，這表明MDS患者不僅有通氣功能障礙，還伴有小氣道功能和彌散功能的損傷。

細(xì)胞因子紊亂是影響肺功能的另一個重要因素。多項(xiàng)研究表明MDS患者TNF-α、IFN-γ、TGF-β、IL-4、 IL-6、 IL-7 和 IL-8等細(xì)胞因子均處于失調(diào)狀態(tài)[11-12]，而這些炎癥細(xì)胞因子都可以改變氧化反應(yīng)，從而進(jìn)一步使呼吸肌功能下降，特別是TNF-α。He和Liu[13]報道TNF-α無論在細(xì)胞內(nèi)還是細(xì)胞外，均可以在幾小時之內(nèi)使呼吸肌肌力減弱并可影響很長時間。

MDS患者常有白細(xì)胞質(zhì)和量的異常，且常應(yīng)用免疫抑制劑及化療藥物治療，這些治療會使患者免疫力明顯下降而發(fā)生感染，長期反復(fù)的感染引起肺、細(xì)支氣管等組織損壞，并引起炎癥因子的釋放，加重肺功能的損傷。吳秋華等[14]報道住院MDS患者發(fā)生醫(yī)源性感染的發(fā)生率在40%～60%，而且感染的發(fā)生與患者外周血白細(xì)胞計數(shù)、聯(lián)合化療等相關(guān)。本研究中患者肺功能指標(biāo)特別是肺通氣功能指標(biāo)(FVC、FEV1、VC、PEF)與患病時程、肺部感染次數(shù)以及聯(lián)合化療呈負(fù)相關(guān)，而年齡、性別、白細(xì)胞計數(shù)、Hb濃度、血小板計數(shù)、血沉、C反應(yīng)蛋白與肺功能指標(biāo)相關(guān)性不大。這可能是由于患病時程長或者聯(lián)合化療更易并發(fā)感染，而肺部感染又進(jìn)一步加重肺的損傷程度；而MDS患者常需輸血、造血生長因子等支持及促造血治療，患者血細(xì)胞計數(shù)變化較大，因此白細(xì)胞、Hb、血小板等指標(biāo)與肺功能相關(guān)性不大。

異體造血干細(xì)胞移植是目前唯一可能治愈MDS的手段。在本研究中，MDS患者在接受造血干細(xì)胞移植后，肺通氣功能指標(biāo)(FVC、FEV1、VC、PEF)、小氣道功能指標(biāo)和彌散功能指標(biāo)都有下降，且肺通氣功能指標(biāo)下降更明顯，本組患者中2例發(fā)生阻塞性通氣功能障礙，另外有1例患者出現(xiàn)混合性通氣功能障礙。據(jù)報道慢性移植物抗宿主反應(yīng)與遲發(fā)性非感染性肺部合并癥的發(fā)生密切相關(guān)[15]，也是影響肺功能的重要因素，部分患者可隨著損傷的加重最終發(fā)展為閉塞性細(xì)支氣管炎[16]。感染是移植后肺功能損害的另一項(xiàng)重要因素，Erard等[17]報道移植術(shù)后患者如果發(fā)生呼吸道合胞病毒、副流感病毒感染，患者肺功能會明顯受損，更易發(fā)生肺部并發(fā)癥，而徐靜等[18]則發(fā)現(xiàn)巨細(xì)胞病毒感染也有相似影響。

本研究中，所有患者移植前均采用改良馬利蘭+環(huán)磷酰胺(Bu/Cy)清髓性預(yù)處理方案，移植后發(fā)生慢性移植物抗宿主病患者3例，其FEV1占預(yù)計值百分比為(55.33±17.62)，其中混合性通氣功能障礙1例，阻塞性通氣功能障礙1例，未發(fā)生慢性移植物抗宿主病的12例患者其FEV1為(85.08±15.37)；按移植類型分組，人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)相合患者6例， FEV1為(80.83±23.83)，HLA不全相合患者9例，F(xiàn)EV1為(78.00±17.60)；按移植后是否發(fā)生嚴(yán)重肺部感染分組，發(fā)生嚴(yán)重肺部感染5例，F(xiàn)EV1為(70.00±17.89)，未發(fā)生嚴(yán)重肺部感染10例，F(xiàn)EV1為(83.70±19.55)。但鑒于本研究中例數(shù)較少，需要更大樣本進(jìn)一步研究肺功能與并發(fā)癥、HLA相合程度、感染等因素的關(guān)系。

綜上所述，MDS患者肺功能表現(xiàn)為通氣功能、彌散功能和小氣道功能障礙，這可能與患者低Hb、炎癥因子紊亂以及反復(fù)感染有關(guān)，而行異體造血干細(xì)胞移植后患者的肺功能會進(jìn)一步損害，MDS患者需常規(guī)行肺功能檢查來評估肺通氣和換氣情況，特別是行異體造血干細(xì)胞移植后。本研究受各種因素影響，導(dǎo)致研究樣本數(shù)較少，研究結(jié)果存在一定片面性，為更準(zhǔn)確的評估MDS患者肺功能的情況，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。

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