齊心暢，陳加俊，譚 誠(chéng)

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)三科,吉林 長(zhǎng)春130033)

家族性局灶性癲癇伴可變?cè)?FFEVF)，是一種少見的常染色體顯性遺傳性癲癇，以臨床表現(xiàn)復(fù)雜、家族中不同成員發(fā)作部位起源于不同部位、發(fā)作嚴(yán)重程度也各不相同為主要特征。本院收治了1例家族性局灶性癲癇伴可變?cè)罨颊?，其基因檢測(cè)結(jié)果示：DEPDC5基因外顯子39存在c.4203G>T(p.Met1401Ile)雜合變異，該變異未收錄于HGMD數(shù)據(jù)庫(kù)，正常人群中無突變頻率數(shù)據(jù)，亦未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道；本文結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)總結(jié)了FFEVF的臨床特點(diǎn)及相關(guān)基因報(bào)道如下。

1 病例介紹

患者，男性，15歲，因發(fā)作性抽搐1天入院。該患入院前1天無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)作性抽搐，表現(xiàn)為突然出現(xiàn)雙眼向左凝視,口唇發(fā)紫,四肢不自主抽動(dòng),持續(xù)約10分鐘后緩解,共發(fā)作3次，每次發(fā)作情況類似。既往體健，否認(rèn)心腦血管病史。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯陽(yáng)性體征。

結(jié)合患者主訴及臨床表現(xiàn)，擬診癲癇。頭部核磁癲癇序列掃描結(jié)果回報(bào)未見確切異常。PET-CT示：左側(cè)顳葉近額極水平糖代謝稍減低，余皮質(zhì)及雙側(cè)基底節(jié)、丘腦、小腦放射性分別對(duì)稱，未見明顯糖代謝異常。給予患者視頻腦電監(jiān)測(cè)。結(jié)果顯示：發(fā)作波：描記中患者發(fā)作兩次，表現(xiàn)為雙眼向左凝視，四肢伸直，口唇紫，后出現(xiàn)陣攣發(fā)作，持續(xù)兩分鐘，同期腦電顯示從左側(cè)前額部棘波聚集，后夾雜慢波發(fā)放，繼而出現(xiàn)波幅降低。異常波：間歇期左側(cè)前頭部可見不規(guī)則的慢波節(jié)律。結(jié)合視頻腦電圖結(jié)果擬診家族性局灶性癲癇伴可變?cè)?，給予丙戊酸鈉粉針及苯巴比妥靜點(diǎn)、左乙拉西坦口服后未再次發(fā)作。為明確診斷，與患者及家屬溝通病情后對(duì)患者、患者父親、母親及祖父行基因檢測(cè)，采用NGS+PCR-Sanger測(cè)序驗(yàn)證技術(shù)對(duì)癲癇相關(guān)基因的外顯子編碼區(qū)進(jìn)行檢測(cè)：DEPDC5基因外顯子39存在c.4203G>T(p.Met1401Ile)雜合變異，其父親和祖父該位點(diǎn)均為雜合子，母親為野生型，該變異未收錄于HGMD數(shù)據(jù)庫(kù)，正常人群中無突變頻率數(shù)據(jù)，亦未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道；SL2Al基因外顯子5存在c.535A>G(p.Ile179Val)雜合變異，其母親為該位點(diǎn)雜合子，父親和祖父均為野生型，該變異未收錄于HGMD數(shù)據(jù)庫(kù)，正常人群中無突變頻率數(shù)據(jù)，亦未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。根據(jù)患者腦電圖、PET-CT及基因檢測(cè)結(jié)果，考慮可診斷為家族性局灶性癲癇伴可變?cè)?FFEVF)?；颊吣X電圖示左側(cè)額部異常腦電發(fā)放，與PET-CT所示糖代謝異常部位吻合，考慮可能存在局部皮質(zhì)發(fā)育異常，建議行手術(shù)治療。

2 討論

癲癇是一組由大腦神經(jīng)原異常放電所引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)短暫功能失常的慢性腦部疾病，是神經(jīng)科的常見疾病。大量證據(jù)表明，癲癇有廣泛的遺傳因素，但大部分為較復(fù)雜的遺傳形式。其中家族性局灶性癲癇因具有家族聚集性而受到廣泛關(guān)注。主要的家族性局灶性癲癇為常染色體顯性遺傳性夜間額葉癲癇(ADNFLE)，家族性內(nèi)側(cè)顳葉癲癇(FMTLE),家族性外側(cè)顳葉癲癇(FLTLE)和家族性局灶性癲癇伴可變?cè)?FPEVF)[1]。家族性局灶性癲癇伴可變?cè)?又稱為伴病灶變化的家族性部分性發(fā)作癲癇(FPEVF)。FPEVF是一種特征性的癲癇綜合征，由Schefer等[2]于 1998 年首次系統(tǒng)描述。其臨床表現(xiàn)復(fù)雜，癲癇發(fā)作部位有變化，部分患者表現(xiàn)為夜間發(fā)作的額葉癲癇，腦電圖偶見額-顳區(qū)棘波；部分患者表現(xiàn)為夜間或白天發(fā)作的顳葉癲癇；而一些患者額葉、顳葉發(fā)作并存[3]，其腦電圖波形的多樣性為FPEVF的明確診斷增加了難度。

在FPEVF的各種表現(xiàn)形式中，額葉癲癇發(fā)作最為常見。在同一家系中,不同受累成員腦電圖的部分性發(fā)作起源于額葉、顳葉、中央頂或枕葉等不同的皮質(zhì)區(qū)域,夜間發(fā)作較為常見。因此，同一家系中的不同受累成員臨床表現(xiàn)可各不相同,部分受累者可僅有 EEG部分性放電而無臨床癥狀[4]。受累個(gè)體通常對(duì)抗癲癇藥物反應(yīng)良好[5]，并且在神經(jīng)影像學(xué)研究中沒有腦損傷。僅憑臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及腦電圖檢查難以將FPEVF與其他家族性局灶性癲癇相鑒別。FPEVF是部分性癲癇的常染色體顯性形式，具有約70%的外顯率[1]。因此，基因檢測(cè)成為診斷FPEVF的重要手段。

Dibbens等人于2013年在DEPDC5基因中獨(dú)立鑒定出定位于染色體22q12的新型雜合突變，并將這些突變確定為家族性局灶性癲癇的常見原因[6]。DEPDC5基因位于染色體22q12.3，包含40個(gè)外顯子，編碼的蛋白屬于IML1蛋白家族，主要參與G蛋白信號(hào)途徑。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTORs ) 是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶[7]。mTORC1信號(hào)通路是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成和降解、調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的重要信號(hào)通路之一，對(duì)來自氨基酸的信號(hào)非常敏感。mTOR1蛋白激酶是調(diào)節(jié)亮氨酸功能的關(guān)鍵調(diào)控分子，通過控制蛋白質(zhì)、脂質(zhì)合成、自噬等過程調(diào)控細(xì)胞發(fā)育[8]。DFPD5基因編碼蛋白對(duì)mTORC1信號(hào)通路中的氨基酸感應(yīng)起抑制作用，這可能是DEPDC5基因?qū)е翭PEVF的重要途徑。Tsai MH等發(fā)表的最新研究結(jié)果提示，DEPDC5不僅是家族性局灶性癲癇最常見的基因，而且可能是散發(fā)性局灶性癲癇的重要基因。由于局灶性癲癇占所有癲癇的60%以上，mTORC1抑制劑對(duì)由于DEPDC5突變引起的局灶性癲癇患者將是未來重要的研究方向[9]。本例患者的基因檢測(cè)顯示該變異未收錄于HGMD數(shù)據(jù)庫(kù)，正常人群中無突變頻率數(shù)據(jù)，亦未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，考慮可能為新的DEPDC5基因突變類型，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

本例患者PET-CT示左側(cè)顳葉近額極水平糖代謝稍減低，考慮可能存在局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良。部分FPEVF患者藥物控制不理想，轉(zhuǎn)為難治性癲癇。Stephanie B[10]等對(duì)5例DEPDC5患者進(jìn)行手術(shù)治療，最終3例無發(fā)作，1例改善明顯，因此認(rèn)為對(duì)于DEPDC5陽(yáng)性的難治性癲癇患者可以考慮采用手術(shù)治療。

本例患者所檢出的基因變異尚未見文獻(xiàn)報(bào)道，先證者父親、祖父基因檢測(cè)為同類型變異的雜合子，可以推斷此類型基因變異與FFEVF有極大的相關(guān)性，但尚需進(jìn)一步探討。

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