張耕源，張建春，謝 娜 ，孫亞平 ，王彩娟

1易縣醫(yī)院，河北 保定 071000；2華北理工大學(xué)；3河北省定州市中醫(yī)醫(yī)院；4石家莊市中醫(yī)院

圍絕經(jīng)期是女性生理進(jìn)程的必經(jīng)階段，在此期間除出現(xiàn)明顯軀體癥狀外，以神經(jīng)精神癥狀多見，其中圍絕經(jīng)期失眠(IM)約占70.6%［1］。臨床多表現(xiàn)為入睡困難、睡后易醒、醒后不能入睡［2］，甚至徹夜難眠，并常伴有烘熱汗出、心煩、易怒、盜汗等，嚴(yán)重影響廣大女性身心健康及生活質(zhì)量。若不及時(shí)干預(yù)有可能發(fā)展為抑郁、狂躁等精神神經(jīng)癥狀［3］。目前西醫(yī)以激素替代法配合認(rèn)知、行為療法為主［4］，同時(shí)廣泛應(yīng)用抗抑郁藥、抗精神藥等治療，但長(zhǎng)期應(yīng)用往往產(chǎn)生耐受性、依賴性，反而加重失眠的癥狀?，F(xiàn)已證實(shí)，中藥治療IM優(yōu)于西藥［5］，同時(shí)在不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)等方面均具有優(yōu)勢(shì)。舒肝解郁膠囊由貫葉金絲桃、刺五加等組成，臨床主要用于抑郁癥治療。近年來，發(fā)現(xiàn)其對(duì)IM效果良好［6］，有改善睡眠障礙的作用，但其機(jī)制尚不清楚。筆者從性激素、細(xì)胞因子及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)方面著手，探討舒肝解郁膠囊治療IM的具體作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2015年3月至2016年6月在易縣醫(yī)院就診的76例女性肝郁型圍絕經(jīng)期失眠患者隨機(jī)分為2組。對(duì)照組38例，年齡41～57歲，平均(49.87±6.97)歲；病程 8～14 個(gè)月，平均(12.14±1.61)個(gè)月；匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)(15.68±2.08)分；改良 Kupperman 評(píng)分(21.46±2.88)分。觀察組 38例，年齡 43～60歲，平均(50.01±7.09)歲；病程 8～18 個(gè)月，平均(12.29±1.70)個(gè)月；PSQI評(píng)分(15.59±2.20)分；改良 Kupperman評(píng)分(21.71±3.03)分。2組患者年齡、病程、PSQI評(píng)分、改良Kupperman評(píng)分等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入：1)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］者；2)年齡45～60歲；3)月經(jīng)經(jīng)期、周期紊亂，或絕經(jīng)后 1 年女性；4)FSH＞40 μg/L 者；5)PSQI＞7 分者；6)本院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)委員批準(zhǔn)，簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除：1)伴全身性疾病或外界環(huán)境因素引起的繼發(fā)性失眠者；2)合并嚴(yán)重抑郁、焦慮、精神分裂等精神疾病者；3)伴心、腦、肝、腎、血液系統(tǒng)及內(nèi)分泌等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；4)近3個(gè)月服用過性激素、抗精神藥物者；5)存在嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙，不能正常交流者；6)過敏體質(zhì)，未按方案服藥，或資料不全等影響療效判定者。

1.4 治療方法 2組均囑其改善生活方式，消除不利于心理和身體健康的行為和習(xí)慣，輔以適當(dāng)?shù)男睦硎鑼?dǎo)與調(diào)適。對(duì)照組予艾司唑侖片(東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21021141)1 mg，每晚睡前30分鐘口服，1次/d；谷維素片(云南白藥集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H53020430)30 mg/次，3次/d。觀察組予舒肝解郁膠囊(成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20080580)，2粒/次，2次/d，早晚飯后30分鐘口服。2組均連續(xù)治療4周，且服藥期間不得服用激素與其他改善睡眠的藥物。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 血清 FSH、LH、E2水平 使用德國(guó) SIEM ENSIM MULITE 2000分析儀檢測(cè)血清性激素水平：促卵泡激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)，試劑盒均購(gòu)自北京科瑞美科技有限公司。

1.5.2 血清 IL-1β、TNF-α 水平 使用伯樂R-680酶標(biāo)儀和酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清白介素 1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子 α(TNF-α)，試劑盒購(gòu)自北京北方生物技術(shù)研究所。

1.5.3 血清5-HT、5-HIAA、β-EP水平 使用美國(guó)Waters公司液相色譜儀與高效液相色譜分析法檢測(cè)血清 5-羥色胺(5-HT)、5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)、β- 內(nèi)啡肽(β-EP)水平，試劑均為美國(guó)Sigma公司標(biāo)準(zhǔn)品。

1.5.4 多導(dǎo)睡眠圖 (PSG) 使用美國(guó)Alice4多導(dǎo)睡眠檢測(cè)儀，定量檢測(cè)睡眠情況，并參考《睡眠圖描記與分期國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)》，對(duì)睡眠圖進(jìn)行描記和分析。包括：1)睡眠進(jìn)程：睡眠潛伏期(SL)、覺醒次數(shù)(AT)、覺醒時(shí)間(AWT)、REW 睡眠潛伏期(RL)、睡眠效率(SE)；2)睡眠結(jié)構(gòu)：慢波睡眠(NREM)和快波睡眠(REM)，其中 NREM 包括 S1、S2、S3、S44 個(gè)階段，計(jì)算所占整個(gè)睡眠時(shí)間的百分比，S3與S4同屬深睡眠，故合并為 1 個(gè)［7］。

1.5.5 臨床療效 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［8］擬定。治愈：睡眠時(shí)間正常，或夜間睡眠時(shí)間＞6小時(shí)。顯效：睡眠癥狀明顯好轉(zhuǎn)，夜間失眠時(shí)間增加3小時(shí)以上，睡眠深度加深。有效：失眠癥狀有所減輕，夜間睡眠時(shí)間較前增加＜3小時(shí)。無效：失眠癥狀無變化，甚至惡化加重。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，等級(jí)資料以(例，%)表示，采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清FSH、LH、E2水平 與治療前比較，對(duì)照組血清 FSH、LH、E2水平無明顯變化(P＞0.05)，觀察組FSH、LH水平顯著降低(P＜0.01)，E2水平顯著升高(P＜0.01)；治療后與對(duì)照組比較，觀察組FSH、LH水平顯著較低(P＜0.01)，E2水平顯著較高(P＜0.01)。見表1。

2.2 血清IL-1β、TNF-α 水平 與治療前比較，2組血清 IL-1β、TNF-α 水平顯著升高(P＜0.01)；治療后與對(duì)照組比較，觀察組IL-1β、TNF-α水平顯著較高(P＜0.01)。見表2。

2.3 血清5-HT、5-HIAA、β-EP水平 與治療前比較，2組血清 5-HT、β-EP水平顯著升高(P＜0.01)，5-HIAA水平顯著降低(P＜0.01)；治療后與對(duì)照組比較，舒肝解郁組5-HT、β-EP水平顯著較高(P＜0.01)，5-HIAA水平顯著較低(P＜0.01)。見表3。

2.4 睡眠進(jìn)程 與治療前比較，2組SL、AT、AWT、RL均顯著降低(P＜0.01)，SE顯著升高(P＜0.01)；治療后與對(duì)照組比較，觀察組SL、AT、AWT、RL均顯著降低(P＜0.01)，SE顯著升高(P＜0.01)。見表4。

2.5 睡眠結(jié)構(gòu) 與治療前比較，2組S1顯著降低(P ＜0.01)，S2、S3+S4、REM 顯 著 升 高 (P ＜0.01)；治療后與對(duì)照組比較，觀察組組S1顯著較低(P＜0.01)，S2、S3+S3、REM 顯著較高(P＜0.01)。見表5。

2.6 臨床療效 總有效率對(duì)照組為76.32%(29/38)，觀察組為89.47%(34/38)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.008，P=0.045＜0.05)。見表6。

表1 2組治療前后血清FSH、LH、E2水平比較(±s)

表1 2組治療前后血清FSH、LH、E2水平比較(±s)

注：t1、P1為治療后 2 組比較

?

表2 2組治療前后血清IL-1β、TNF-α水平比較(±s)

表2 2組治療前后血清IL-1β、TNF-α水平比較(±s)

?

表 3 2 組治療前后血清 5-HT、5-HIAA、β-EP 水平比較(±s)

表 3 2 組治療前后血清 5-HT、5-HIAA、β-EP 水平比較(±s)

注：t1、P1為治療后 2 組比較

?

表4 2組治療前后睡眠進(jìn)程指標(biāo)比較(±s)

表4 2組治療前后睡眠進(jìn)程指標(biāo)比較(±s)

注：t1、P1為治療后 2 組比較

?

表5 2組治療前后睡眠結(jié)構(gòu)指標(biāo)比較(±s)

表5 2組治療前后睡眠結(jié)構(gòu)指標(biāo)比較(±s)

注：t1、P1為治療后 2 組比較

?

表6 2組臨床療效比較

3 討論

圍絕經(jīng)期女性由于卵巢功能減退、雌激素水平下降而引起一系列生理、心理的變化，而失眠是最常見的病證之一。IM歸屬中醫(yī)學(xué)“不寐”“不得臥”“不得眠”等范疇。女性絕經(jīng)前后，腎氣衰竭，沖任脈虛，肝藏血與疏泄出現(xiàn)障礙，以致天癸漸絕，陰陽平衡被破壞，臟腑氣血失調(diào)而發(fā)生的一系列臟腑功能紊亂的證候。因此，IM是天癸將竭，腎水虛衰，肝木失涵，疏泄失司，氣血陰陽失調(diào)所致［9］。本病多被情志所傷，其病變?cè)诟危窝蛔?，肝氣郁結(jié)貫穿始終。故，治遵“木郁達(dá)之”，順其條達(dá)之性，發(fā)其郁遏之氣，當(dāng)以舒肝解郁為法［10］。

舒肝解郁膠囊是由貫葉金絲桃和刺五加2味中藥組成。貫葉金絲桃入肝經(jīng)，有舒肝解郁之效用，故用于肝氣郁結(jié)，情志不暢，氣滯郁悶，是5-HT、DA、NA等神經(jīng)遞質(zhì)的非競(jìng)爭(zhēng)性重吸收抑制劑，通過競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)選擇性地抑制神經(jīng)遞質(zhì)的重吸收，從而發(fā)揮抗抑郁的作用，同時(shí)其提取物能抑制小鼠運(yùn)動(dòng)活性，在26.5 mg/kg鎮(zhèn)靜催眠作用最強(qiáng)，與地西泮作用相當(dāng)［11］。刺五加入脾經(jīng)、腎經(jīng)和心經(jīng)，有益氣安神的功效，具有鎮(zhèn)靜、抗疲勞作用，此外還能促進(jìn)正常睡眠-覺醒周期的重建，增加總睡眠時(shí)間，其中增加SWS最為顯著［12］，在治療睡眠障礙方面具有較大的優(yōu)越性。

圍絕經(jīng)期女性卵巢功能下降，使下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調(diào)，交感神經(jīng)興奮增高，使機(jī)體活動(dòng)增強(qiáng)，影響睡眠的啟動(dòng)和維持，改變了睡眠結(jié)構(gòu)。表現(xiàn)為淺睡眠增多，深睡眠減少，REM睡眠減少，反復(fù)覺醒等［13］，進(jìn)而引起失眠［14］。圍絕經(jīng)期雌激素水平下降，使大腦皮層內(nèi)抑制過程減弱，機(jī)體促激素、兒茶酚胺類濃度升高，使得交感神經(jīng)興奮性增高，最終引起失眠。另外，圍絕經(jīng)期雌激素水平下降改變了體溫調(diào)節(jié)，晝夜節(jié)律發(fā)生變化，即可能出現(xiàn)失眠和睡眠中斷［15］。細(xì)胞因子是睡眠的重要調(diào)控因子之一，IL-1β與TNF-α被列為睡眠調(diào)節(jié)性物質(zhì)［16-17］。良好的心理情緒可激活免疫系統(tǒng)，促進(jìn)單核細(xì)胞分泌IL-1β、TNF-α，從而改善睡眠節(jié)律［18］。但長(zhǎng)期心理應(yīng)激使 IL-1β、TNF-α 持續(xù)升高，過高的IL-1β、TNF-α?xí)种扑?，同時(shí)誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生神經(jīng)毒性分子，引起記憶減退及認(rèn)知功能障礙。圍絕經(jīng)期女性體內(nèi)性激素變化是絕經(jīng)前后睡眠障礙發(fā)生的重要因素，多種途徑補(bǔ)充治療可顯著改善IM。

5-HT、5-HIAA、β-EP 均為行為與情緒相關(guān)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，參與了睡眠-覺醒周期的調(diào)節(jié)［19］，其水平變化可真實(shí)反映睡眠狀態(tài)好壞。中縫核頭部的5-HT能神經(jīng)元與NREM睡眠的產(chǎn)生和維持相關(guān)，而其尾部的則能觸發(fā)REM睡眠。5-HIAA是腦內(nèi)5-HT代謝產(chǎn)物，其含量的增加表達(dá)了5-HT的合成和代謝的加強(qiáng)［20］。β-EP可與阿片受體結(jié)合激活處于腦細(xì)胞，而提高β-EP的表達(dá)水平，可提高睡眠質(zhì)量。因此，睡眠發(fā)生與睡眠-覺醒機(jī)制相關(guān)的5-HT、5-HIAA、β-EP等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量發(fā)生改變密切相關(guān)。

目前，針對(duì)IM多以苯二氮卓類如氯硝西泮、阿普唑侖等鎮(zhèn)靜催眠藥物為主，但易出現(xiàn)藥物耐受性和成癮性，大大限制其應(yīng)用前景。本研究顯示，治療后舒肝解郁組睡眠進(jìn)程：SL、AT、AWT、RL較低(P＜0.01)，SE 較高(P＜0.01)，睡眠結(jié)構(gòu)：S1較低(P＜0.01)，S2、S3+S4、REM 較高(P＜0.01)。以上結(jié)果提示了舒肝解郁膠囊可延長(zhǎng)IM睡眠總時(shí)間、維持睡眠穩(wěn)定，減少日間嗜睡，同時(shí)優(yōu)化睡眠結(jié)構(gòu)，增加REM與Ⅱ～Ⅳ期睡眠比例。綜上，舒肝解郁膠囊可優(yōu)化更年期失眠女性睡眠進(jìn)程和睡眠結(jié)構(gòu)，顯著改善失眠癥狀，與其下調(diào)FSH，上調(diào)IL-1β、5-HT的表達(dá)密切相關(guān)。

參考文獻(xiàn)

［1］張婭，黃俊山，吳松鷹，等.430例圍絕經(jīng)期失眠癥患者腎虛肝郁證的判別分析［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2014，29(1):181-183.

［2］喬麗敏，趙憶文，趙力群，等.耳穴貼壓配合中醫(yī)藥膳治療圍絕經(jīng)期失眠癥的療效觀察［J］.護(hù)士進(jìn)修雜志，2015，30(16):1483-1484.

［3］劉蕊，曲丹，劉歡.挹神湯加減治療女性圍絕經(jīng)期失眠癥36例的臨床研究［J］.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊，2015，17(1):52-53.

［4］溫濤，周繼剛，羅濤，等.益貞顆粒治療圍絕經(jīng)期失眠癥的臨床研究［J］.湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，17(1):79-80.

［5］何霞霞，劉笑梅，尚成英.中醫(yī)藥治療圍絕經(jīng)期失眠癥的系統(tǒng)評(píng)價(jià)［J］.西部中醫(yī)藥，2016，29(11):61-65.

［6］徐進(jìn)華，羅玉韻，丁萍.舒肝解郁膠囊治療圍絕經(jīng)期失眠癥臨床觀察［J］.世界臨床藥物，2016，37(10):691-693.

［7］中華醫(yī)學(xué)精神科學(xué)會(huì).中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)［M］.3版.濟(jì)南:山東科學(xué)技術(shù)出版社，2001:118-119．

［8］中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則:第3輯［M］.北京:中國(guó)中醫(yī)科技出版社，1997:3-4．

［9］李坤.舒肝解郁治療更年期不寐43例療效觀察［J］.中醫(yī)臨床研究，2015，7(34):101-102.

［10］楊德富，曹理璞.柴胡舒肝散加味治療肝郁型失眠臨床觀察［J］.西部中醫(yī)藥，2015，28(11):82-84.

［11］尹興斌，翟玉靜，曹颯麗，等.貫葉金絲桃藥理作用研究進(jìn)展［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2013，31(8):1634-1637.

［12］江思艷，謝海棠，陳艾東，等.刺五加注射液治療失眠癥的系統(tǒng)評(píng)價(jià)［J］.實(shí)用藥物與臨床，2013，16(8):711-713.

［13］杜好瑞，穆俊林，趙洪祖，等.失眠癥患者的睡眠結(jié)構(gòu)改變與交感神經(jīng)皮膚反應(yīng)的關(guān)系［J］.中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2011，37(8):458.

［14］陳萍，陳坤，許彩梅.圍絕經(jīng)期女性失眠與血清性激素水平的關(guān)系探討［J］.疾病監(jiān)測(cè)與控制，2015，9(7):467-468.

［15］鄭燕偉，陶敏芳.圍絕經(jīng)期女性睡眠障礙的研究進(jìn)展［J］.上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2016，36(7):1088-1092.

［16］Gamaldo CE，Shaikh AK，Mcarthur JC.The sleep-immunity relationship ［J］.Neurologic Clinics，2012，30(4):1313-1343.

［17］何軍琴，尹曉丹，辛明蔚.補(bǔ)腎調(diào)肝清心方對(duì)圍絕經(jīng)期抑郁癥睡眠障礙模型大鼠血清性激素以及IL-1β、IL-2、IL-6水平的影響［J］.標(biāo)記免疫分析與臨床，2014，21(3):251-254.

［18］李紅，陳瑩，郭麗華，等.圍絕經(jīng)期非器質(zhì)性失眠婦女肝郁證素與白細(xì)胞介素1β、腫瘤壞死因子-α的相關(guān)性［J］.中醫(yī)雜志，2016，57(7):584-587.

［19］張壓西，向婷婷，王奕.加味酸棗仁湯治療肝血虧虛證失眠患者 60例臨床觀察［J］.中醫(yī)雜志，2013，54(9):750-753.

［20］羅本華，王燕，張亞飛，等.三種針法對(duì)PCPA失眠大鼠海馬5-HT、5-HIAA含量的影響［J］.中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2016，22(11):1517-1519.