張 琳，苑 樂，鄒瑞琪

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院東院放射科，山東 濟(jì)南 250014；2.山東省德州市寧津縣中醫(yī)院放射科，山東 德州 253400；3.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250014）

Von Hippel-Lindau（VHL）綜合征，又稱希佩爾·林道綜合征，是一種罕見的累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）和腹部多器官的良惡性腫瘤癥候群，呈家族性常染色體顯性遺傳，受累器官可同時或先后出現(xiàn)特征性病變，間隔時間最長可達(dá)數(shù)十年。充分認(rèn)識VHL綜合征各器官病變的影像學(xué)表現(xiàn)，有助于盡早發(fā)現(xiàn)可能患者，并及時治療，以提高其治愈率，延長生存期。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年4月至2017年6月于山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院確診的VHL綜合征患者7例，其中男1例，女6例；年齡17～65歲，平均42.4歲。所有患者均行CNS及腹部影像學(xué)檢查，其中3例進(jìn)行隨診復(fù)查。7例中1例有明確血管母細(xì)胞瘤家族史，另1例父親及弟弟因腦積水去世，具體病因未明；其余5例均否認(rèn)家族遺傳病史。5例為VHL-1型，2例為VHL-3型。

1.2 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)Maher等［1］提出的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行VHL的診斷：①有明確視網(wǎng)膜或CNS血管母細(xì)胞瘤家族史患者，只要出現(xiàn)1個CNS或視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤，或1個臟器病變（腎臟、胰腺的囊腫或腫瘤，嗜鉻細(xì)胞瘤，附睪或子宮闊韌帶乳頭狀囊腺瘤等）即可診斷；②無家族史的散發(fā)患者，出現(xiàn)2個或以上CNS血管母細(xì)胞瘤，或1個血管母細(xì)胞瘤和1個（或以上）實(shí)質(zhì)臟器病變即可診斷。少數(shù)VHL綜合征患者具有腹腔臟器的全部常見病變，包括腎癌、腎囊腫、胰腺囊腫、胰島細(xì)胞瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤。罕見有VHL全部表現(xiàn)的患者，約50%僅一項表現(xiàn)。臨床表現(xiàn)不典型者，需行VHL基因檢測。

1.3 臨床分型 美國國家癌癥研究所將VHL綜合征分為3種類型［2］：1型，包括視網(wǎng)膜和CNS血管母細(xì)胞瘤，腎囊腫、腎癌和胰腺囊腫，但無嗜鉻細(xì)胞瘤；2型，包括視網(wǎng)膜和CNS血管母細(xì)胞瘤，另外存在嗜鉻細(xì)胞瘤和胰腺的胰島細(xì)胞瘤，無胰腺囊腫和腎臟腫瘤；3型不常見，包括視網(wǎng)膜和CNS血管母細(xì)胞瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、胰腺和腎臟腫瘤（或囊腫）。

1.4 儀器與方法 MRI檢查采用Philips Achieva 3.0 T MRI掃描儀，患者取仰臥位頭先進(jìn)，掃描過程中保持靜止。顱腦掃描序列包括：軸位T1WI、T2WI、FLAIR及DWI，脊髓掃描序列包括矢狀位T1WI、T2WI，軸位T2WI，增強(qiáng)掃描均行T1WI三方位掃描。腹部MRI掃描序列包括冠狀位 T2WI、軸位 T1WI、T2WI、FS-T2WI、Dual-Phase T1WI和DWI序列，增強(qiáng)掃描采用e-Thieve動態(tài)增強(qiáng)掃描，對比劑為Gd-DTPA；2例多發(fā)胰腺囊腫行MRCP序列掃描。腹部CT掃描采用Toshiba Aquilion ONE 320層CT掃描儀，掃描參數(shù)：120 kV，64mAs，層厚7mm，層距7mm，增強(qiáng)掃描采用腹部常規(guī)動態(tài)增強(qiáng)掃描序列，對比劑均為優(yōu)維顯（碘濃度300 mg/mL），劑量 75 mL，流率 3.2 mL/s，后以同流率推注生理鹽水45 mL。

2 結(jié)果

圖1 女，17歲 圖1a FLAIR序列示延髓內(nèi)異常高信號圖1b T1WI增強(qiáng)掃描示第四腦室后壁及頸髓內(nèi)大小不等結(jié)節(jié)樣明顯強(qiáng)化影伴脊髓空洞形成

圖2 女，65歲圖2a T1WI增強(qiáng)掃描示右側(cè)小腦半球囊實(shí)性占位性病變圖2b 14個月后隨診復(fù)查，病灶囊性變增大及新發(fā)病灶出現(xiàn)

圖3 女，34歲，T2WI示雙腎多發(fā)囊腫，呈局限性長T2液性信號

圖4 女，49歲，雙腎上腺區(qū)占位性病變，CT平掃呈等低密度，考慮嗜鉻細(xì)胞瘤

7例均出現(xiàn)CNS血管母細(xì)胞瘤（圖1，2），其中伴雙腎多發(fā)囊腫6例（圖3），雙腎多發(fā)腎癌4例，胰腺多發(fā)囊腫6例，嗜鉻細(xì)胞瘤3例（圖4），胰腺占位性病變3例，1例胰腺占位性病變確診為實(shí)性假乳頭狀瘤。CNS血管母細(xì)胞瘤在小腦內(nèi)主要表現(xiàn)為大囊小結(jié)節(jié)型或明顯強(qiáng)化的實(shí)性結(jié)節(jié)，在脊髓內(nèi)表現(xiàn)為大小不等明顯強(qiáng)化的實(shí)性結(jié)節(jié)，可伴發(fā)脊髓空洞；腎或胰腺囊腫表現(xiàn)為腎臟或胰腺實(shí)質(zhì)內(nèi)邊界清晰無強(qiáng)化的液性密度或信號；腎癌表現(xiàn)為腎實(shí)質(zhì)內(nèi)異常密度或信號灶，增強(qiáng)掃描明顯不均勻強(qiáng)化。

3 討論

3.1 VHL綜合征概況及基因致病學(xué)說 1964年，Melmon和Rosen首次將CNS血管母細(xì)胞瘤合并腎臟或胰腺囊腫、嗜鉻細(xì)胞瘤、腎癌及外皮囊腺瘤等疾病命名為VHL綜合征［1］。本病為常染色體顯性遺傳，其致病基因被稱為VHL基因，位于第三號染色體短臂3p25～26上，是一種腫瘤抑制基因，其缺失或突變會導(dǎo)致正常的VHL蛋白不能合成而發(fā)生腫瘤。不同的突變形式和部位會導(dǎo)致不同的疾病表型及復(fù)雜多樣的臨床表現(xiàn)［2］。遺傳外顯率為不完全或有變異，4%～15%為偶發(fā)，無明確的家族遺傳史［3］。

VHL綜合征發(fā)病率約1/3.6萬，平均發(fā)病年齡26.2～30.8歲，自然死亡年齡在50歲以前，CNS血管母細(xì)胞瘤破裂出血、腎癌和嗜鉻細(xì)胞瘤引起的惡性高血壓是主要死亡原因［2］。

3.2 受累器官主要病變及影像學(xué)表現(xiàn) VHL綜合征具有多中心性、多腫瘤性特點(diǎn)，其中以CNS血管母細(xì)胞瘤、腎囊腫及腎癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、胰腺囊腫及囊腺瘤等最常見［4］。其診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)及家族遺傳病史，其中影像學(xué)檢查是發(fā)現(xiàn)、診斷和隨訪的主要手段。腹腔內(nèi)臟病變的首選方法是CT動態(tài)增強(qiáng)掃描，CNS病變的首選檢查是高場強(qiáng)MRI增強(qiáng)掃描。

3.2.1 CNS血管母細(xì)胞瘤 好發(fā)部位是小腦、延髓、脊髓，可多中心發(fā)病，以小腦血管母細(xì)胞瘤伴發(fā)脊髓血管母細(xì)胞瘤聯(lián)合最常見。小腦血管母細(xì)胞瘤可以是VHL的首發(fā)表現(xiàn)，平均發(fā)病年齡30歲，與散發(fā)病灶相比，VHL相關(guān)性小腦血管母細(xì)胞瘤具有發(fā)病時間更早、病情更復(fù)雜、預(yù)后更差等特點(diǎn)［5］；脊髓血管母細(xì)胞瘤是VHL綜合征較特異的病變［6］，以圓錐及顱頸結(jié)合部好發(fā)，可伴脊髓空洞癥，也可多發(fā)或合并顱內(nèi)血管母細(xì)胞瘤。

CNS血管母細(xì)胞瘤按病理學(xué)表現(xiàn)可分為3型：大囊小結(jié)節(jié)型、單純囊型和實(shí)質(zhì)型。最常見的是大囊小結(jié)節(jié)型，影像學(xué)表現(xiàn)為囊性病灶伴壁結(jié)節(jié)，壁結(jié)節(jié)在CT上常為等高密度，MRI呈等及稍長T1稍長T2信號，囊性部分為低密度及長T1、T2信號，增強(qiáng)掃描壁結(jié)節(jié)因血供豐富而明顯強(qiáng)化，囊液不強(qiáng)化。實(shí)質(zhì)型小腦血管母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)率比囊性病灶高，CT平掃呈等密度，MRI呈等長T1、T2信號，增強(qiáng)掃描明顯強(qiáng)化［7］。對CNS多發(fā)血管母細(xì)胞瘤且為實(shí)性結(jié)節(jié)者，應(yīng)高度懷疑VHL綜合征可能。利用MRI增強(qiáng)掃描多方位成像顯示小的壁結(jié)節(jié)、瘤周或瘤內(nèi)血管流空、繼發(fā)性脊髓空洞對CNS血管母細(xì)胞瘤的診斷及鑒別診斷有很大幫助。

3.2.2 視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤 該病平均患病年齡為25歲，病灶常位于視網(wǎng)膜周圍，也可直接累及視神經(jīng)盤。組織學(xué)上其病灶與CNS發(fā)生的病灶相同。當(dāng)病灶較大時可在CT及MRI上顯示，晚期可鈣化或骨化。MRI FLAIR和T1WI序列上病灶信號高于玻璃體，增強(qiáng)掃描病變輕度強(qiáng)化，病變較大時可明顯強(qiáng)化。CT對鈣化的顯示優(yōu)于MRI。

3.2.3 腎臟病變 腎臟病變出現(xiàn)時間一般晚于CNS及眼底病變，平均發(fā)病年齡39歲。腎囊腫為薄壁液性病灶，CT呈低密度，MRI呈長 T1、T2信號，增強(qiáng)掃描不強(qiáng)化。VHL綜合征相關(guān)腎癌最大特點(diǎn)是同時或先后出現(xiàn)雙側(cè)多灶性囊實(shí)性病變（可能起于囊腫壁）呈侵蝕性生長，伴雙側(cè)多發(fā)囊腫。影像學(xué)上常表現(xiàn)為實(shí)性或囊性腎癌，后者表現(xiàn)為有壁結(jié)節(jié)的厚壁復(fù)雜囊性病變，CT平掃示病灶密度混雜，可伴囊變及鈣化，脂肪成分罕見；增強(qiáng)掃描實(shí)性部分呈快進(jìn)快出強(qiáng)化，囊性部分無強(qiáng)化。研究［8］認(rèn)為：VHL綜合征的腎臟病變在診斷明確之前均應(yīng)懷疑惡性并給予嚴(yán)密觀察，不應(yīng)以影像學(xué)表現(xiàn)為依據(jù)，因VHL顯微鏡下的腎細(xì)胞癌非常常見，如出現(xiàn)腎靜脈癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有助定性診斷。

3.2.4 嗜鉻細(xì)胞瘤 嗜鉻細(xì)胞瘤是VHL綜合征的表現(xiàn)之一，平均發(fā)病年齡20.2歲，多位于腎上腺內(nèi)，少數(shù)發(fā)生于腹主動脈旁、腎門、腸系膜根部等，50%～80%為雙側(cè)發(fā)病。組織學(xué)表現(xiàn)類似于散發(fā)的嗜鉻細(xì)胞瘤，但具有早發(fā)、雙側(cè)多灶、惡性率低的特點(diǎn)。CT平掃呈低密度，特征性CT表現(xiàn)為腫瘤囊性變和實(shí)性部分明顯強(qiáng)化，但也可不強(qiáng)化，病灶較大時中心出現(xiàn)壞死液化（低密度）或出血及鈣化（不同程度高密度）；特異性表現(xiàn)為T2WI呈高信號，T1WI呈低信號，增強(qiáng)掃描顯著強(qiáng)化，可與腎上腺腺瘤和轉(zhuǎn)移癌相鑒別。

VHL也可并發(fā)副神經(jīng)節(jié)瘤，好發(fā)部位有頸靜脈球、頸動脈體、主動脈周圍及脾周等，病理上與嗜鉻細(xì)胞瘤相似。

3.2.5 VHL相關(guān)性胰腺病變 主要包括囊腫、漿液性囊腺瘤、胰島細(xì)胞瘤等。囊腫最常見，呈良性、單發(fā)或多發(fā)、大小不等，散布于胰腺實(shí)質(zhì)內(nèi)甚至布滿整個胰腺呈蜂窩狀改變，好發(fā)于20～40歲。漿液性囊腺瘤呈良性，表現(xiàn)為數(shù)目較多、小而成簇的葡萄串樣囊性病灶，子囊直徑多＜2cm，甚至可小至不能互相分辨，囊腔間有星狀纖維瘢痕，可鈣化，增強(qiáng)掃描實(shí)性部分及纖維瘢痕中度至明顯強(qiáng)化。影像學(xué)檢查很難鑒別成簇的囊腫和小囊腺瘤。胰島細(xì)胞瘤為富血供腫瘤，CT增強(qiáng)掃描病灶通常呈結(jié)節(jié)樣明顯強(qiáng)化，可伴鈣化。大多數(shù)表現(xiàn)為無功能，生長緩慢。少數(shù)胰島細(xì)胞瘤可分泌一些激素，通常伴發(fā)嗜鉻細(xì)胞瘤。

3.2.6 附睪（或子宮闊韌帶）乳頭狀囊腺瘤 VHL相關(guān)性附睪（或子宮闊韌帶）乳頭狀囊腺瘤可單側(cè)或雙側(cè)發(fā)生，雙側(cè)發(fā)生則對VHL的診斷具有特征性。病灶直徑1～5cm，最常見于附睪頭部，可同時累及精索。由于可直接觸摸，無需影像學(xué)檢查，體檢可發(fā)現(xiàn)陰囊內(nèi)堅硬而光滑的“鵝卵石樣”表現(xiàn)。組織學(xué)上在女性對等的子宮闊韌帶可發(fā)生。

綜上所述，VHL綜合征罕見且具有家族遺傳性、多中心性和多腫瘤性的特點(diǎn)，早期診斷及密切隨診可改善患者預(yù)后。臨床醫(yī)師應(yīng)提高對該病的認(rèn)識，當(dāng)發(fā)現(xiàn)CNS血管母細(xì)胞瘤或內(nèi)臟多發(fā)病變時，應(yīng)考慮本病可能，同時詳細(xì)詢問病史、完善全身多系統(tǒng)影像學(xué)甚至基因?qū)W檢查以排除VHL綜合征。另外，由于該病為常染色體遺傳，對已確診患者家族成員可進(jìn)行長期隨訪查體，以求盡早發(fā)現(xiàn)可能患者。