劉斯雅 楊斌

[摘要]色素性毛表皮痣是以皮膚褐色斑片伴毛發(fā)生長為特點(diǎn)的色素性皮膚病，作為損容性皮膚病的一種，嚴(yán)重影響患者的皮膚外觀及心理健康。其發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，既往研究認(rèn)為可能與雄激素及其受體相關(guān)，近年來有學(xué)者提出染色體突變和遺傳可能也參與了發(fā)病。在治療上主要包括手術(shù)切除后植皮、液氮、化學(xué)磨削以及近年來提出的光電治療等，但其復(fù)發(fā)率高給治療帶來了一定難度。因此，本文就色素性毛表皮痣近年來的研究進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞]色素性毛表皮痣；Becker痣；Becker黑變?。籅ecker痣綜合征

[中圖分類號]R758.5+1 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號]1008-6455（2018）03-0149-03

Research Review of Pathogenesis and Treatment in Becker Nevus

LIU Si-ya1，2，3， YANG Bin2，3

（1.Graduate School of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，Guangdong，China； 2.Department of Dermatology，Dermatology Hospital of Southern Medical University，Guangzhou 510091，Guangdong，China；3.Department of Dermatology， Guangdong Province Dermatology Hospital，Guangzhou 510091，Guangdong，China）

Abstract： Becker nevus is a form of acquired hyperpigmentation predominantly characterized by hairy skin with brown patches. This discosmetic dermatosis severely affects the skin appearance and even the mental health of patients. Androgens and its receptors are possibly involved in the progression of Becker nevus， but the pathogenesis is not clear yet. Recent studies show that chromosome mutations and inheritance may also play an important role in the disease progression. Surgical removal and skin graft， liquid nitrogen or chemical grinding， and laser treatment are normally used in the treatment of this disease. However， the high recurrence makes it difficult to be cured. Therefore， in this review， we discussed the research progress published in recent years， and eventually we would be able to provide more information for further research of Becker nevus.

Key words： pigmented hairy epidermal nevus； Becker nevus； Becker melanosis； Becker Nevus Syndrome； review

色素性毛表皮痣（pigmented hairy epidermal nevus）是一種獲得性色素沉著性皮膚病，由S. William Becker[1]在1949年首次報告，故又稱Becker痣（Becker Nevus，BN）。本病好發(fā)于兒童后期和青春期，男性多見，皮損多為單側(cè)，常累及胸部、背部及肩胛區(qū)。BN并發(fā)同側(cè)乳房發(fā)育不全或其他皮膚肌肉骨骼異常的，稱為“Becker痣綜合征”（Becker Nevus Syndrome，BNS）。BN表現(xiàn)在暴露部位，尤其是頭面部時，嚴(yán)重影響患者的皮膚外觀及心理健康，患者就醫(yī)訴求迫切。目前主要以光電治療為主，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高是個亟待解決的問題，筆者就其臨床及發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 病因和發(fā)病機(jī)制

1.1 激素因素：BN的病因尚不完全清楚，雄激素敏感性被認(rèn)為是發(fā)病機(jī)制的主要因素之一。本病多在青春期發(fā)病，男性居多，伴有多毛癥、同側(cè)乳房發(fā)育不良[2]、痤瘡樣病變[3]等相關(guān)特征，這些都提示雄激素敏感性的增加在其發(fā)病機(jī)制中起作用。在早期的研究中已發(fā)現(xiàn)，和正常組織相比，BN皮損中雄激素受體蛋白含量[4]和mRNA水平[5]有所增加。近年來又有研究發(fā)現(xiàn)，真皮中的皮脂腺、小汗腺、成纖維細(xì)胞均可見雄激素受體表達(dá)[6]。Kim等[7]對30例BN患者皮損及皮損周圍組織進(jìn)行免疫組化染色，發(fā)現(xiàn)雄激素受體的表達(dá)量在皮損表皮的基底層和棘層角質(zhì)形成細(xì)胞胞核中顯著增加，也表明了雄激素和BN有關(guān)聯(lián)。Pektas等[2]認(rèn)為雄激素受體數(shù)量的增加可能抑制雌激素活性，使乳腺組織敏感性下降，導(dǎo)致乳房發(fā)育不良。而使用抗雄激素受體藥物螺內(nèi)酯治療BN相關(guān)的乳房發(fā)育不良可取得一定療效[8]。Taheri等[9]外用非甾體類抗雄激素藥物4%氟他胺（該藥除抗雄激素作用外，無任何激素的作用）能一定程度改善BN所致的色素沉著，也進(jìn)一步證實(shí)雄激素在本病發(fā)病中的作用。

1.2 遺傳因素：也有部分學(xué)者認(rèn)為本病是常染色體顯性遺傳病，但BN的遺傳基礎(chǔ)尚未明確。本病雖多為后天發(fā)生的散發(fā)病例，但也有先天發(fā)病[10]和家系發(fā)病[11]的病例報道。同時沿blaschkoid線呈線性分布的病例報道[12]也表明BN部分表型可能符合遺傳學(xué)鑲嵌模型[13]，而這種特殊的表型可能與體細(xì)胞突變密切相關(guān)。最近，Cai等[14]研究發(fā)現(xiàn)BN和BNS是由編碼β-肌動蛋白的ACTB基因致死性突變引起，他們對患者的皮損區(qū)及周圍正常組織進(jìn)行外顯子基因測序，發(fā)現(xiàn)突變基因位點(diǎn)ACTB（c.C439T，p.R147C），并推測這些突變可能會干擾Hedgehog信號通路，從而導(dǎo)致疾病發(fā)生，這對BN在遺傳學(xué)方面的發(fā)病機(jī)制研究是個很大的突破和進(jìn)展。

1.3 其他：2005年，Puri等[15]曾報道過BN與扁平苔蘚共存的病例，并猜測BN皮損中角質(zhì)形成細(xì)胞的增生和表皮CD1a陽性樹突狀細(xì)胞的增加參與了T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)，引發(fā)一系列細(xì)胞因子的釋放，導(dǎo)致扁平苔蘚皮損。5年后，Gupta等[16]報道了BN和扁平苔蘚、白癜風(fēng)共存的罕見病例，并猜測它們可能有共存的病因。此外，Sheng等[17]發(fā)現(xiàn)在患者皮損和病灶周圍皮膚的標(biāo)志物升高，如表皮Ki-67、Melan-A和角蛋白15的表達(dá)和皮膚神經(jīng)纖維的長度均顯著高于正常皮膚（P<0.05），而平滑肌肌動蛋白的表達(dá)也在皮損中更高，他們猜測角質(zhì)形成細(xì)胞、黑素細(xì)胞、立毛肌、皮膚神經(jīng)纖維的過度增殖可能也參與了發(fā)病。

2 臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥

2.1 癥狀和體征：BN好發(fā)于兒童后期和青春期，發(fā)病率為0.2%～0.52%[18-19]。在成人病例研究中發(fā)現(xiàn)本病男性的發(fā)病率較高，而在兒童患者中沒有發(fā)現(xiàn)顯著的性別差異[20]。典型皮損表現(xiàn)為邊界清楚但形狀不規(guī)則的淺褐色至深褐色色素沉著斑片，色斑表面可見毛囊性丘疹，系立毛肌增生所致，為疾病的特征性表現(xiàn)。隨年齡增長斑片逐漸增大，往往發(fā)展成地圖樣損害。皮損出現(xiàn)1～2年后可有毛發(fā)生長，但在兒童[20]和部分成人患者[18]多毛癥可不明顯，此類病例容易被漏診。皮損多為單側(cè)，有研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)肢體較為多發(fā)[18]，病變常累及胸部、背部及肩胛區(qū)，少數(shù)可有雙側(cè)皮損[10]，或累及頜面部[21]、下肢[22]等不典型部位。

2.2 組織病理：BN的組織病理學(xué)主要表現(xiàn)為不同程度的角化過度、棘層肥厚、表皮突延長和乳頭瘤樣增生，基底層黑色素增多，但黑素細(xì)胞數(shù)量趨于正常，真皮淺層血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤，立毛肌和神經(jīng)纖維增生，平滑肌、皮脂腺增生，可見噬黑素細(xì)胞[17]。

2.3 并發(fā)癥：并發(fā)同側(cè)乳房發(fā)育不全或其他皮膚肌肉骨骼異常的，稱為“Becker痣綜合征”。Schafer等[22]總結(jié)分析了2017年以前有關(guān)BNS的73個病例（見表1），得出最常見的并發(fā)癥是同側(cè)乳房發(fā)育不全，其次是脊柱側(cè)凸、多乳畸形、雙側(cè)肢體不對稱等，所有并發(fā)癥均與BN發(fā)病部位有關(guān)。值得注意的是，發(fā)生在頜面部的BN，可累及皮膚、骨骼、牙齒、牙齦等多個部位，稱為HATS綜合征（hemimaxillary enlargement， asymmetry of the face， tooth abnormalities， and skin findings，HATS）[23]。鑒于該綜合征與BNS的關(guān)系尚有爭議，故未列入表1的病例總結(jié)中。

除多毛癥外，BN還可伴發(fā)痤瘡樣病變[3]、花斑癬、皮脂腺痣、基底細(xì)胞癌、扁平苔蘚、白癜風(fēng)、貧血痣、神經(jīng)纖維瘤病、淋巴瘤樣病、魚鱗病等相關(guān)皮膚病，但以上均為個案病例報告。

3 治療

關(guān)于BN的治療，國內(nèi)外報道的文獻(xiàn)不多，傳統(tǒng)治療主要以手術(shù)切除后植皮治療為主，或選用液氮、化學(xué)磨削治療，效果往往不佳，且瘢痕發(fā)生率高，創(chuàng)面易感染。

選擇性光熱作用理論的提出使得BN的治療取得了新的進(jìn)展。Nelson等[24]提出694nm是治療BN的最佳波長，該波長穿透較深且氧合血紅蛋白吸收少，對周圍組織損傷少。Tse等[25]用694nm的QSRL激光和1 064nm的QS Nd：YAG激光對20例患者進(jìn)行了自身對照實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)QSRL激光和QS Nd：YAG激光均有一定療效，且去除淺表色素性病變694nm的QSRL激光優(yōu)于1 064nm的QS Nd：YAG激光。然而在一項(xiàng)對QSRL激光治療前后皮損進(jìn)行免疫組化的研究中觀察到，激光治療后位于表皮和基底層的黑色素可被清除，但位于附屬器結(jié)構(gòu)的色素細(xì)胞仍然存在，4周后可見黑色素再次活躍[26]。此外，Trelles等[27]對22例BN患者進(jìn)行了長達(dá)2年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，1次Er：YAG激光治療相比3次Nd：YAG激光治療有更好的療效。而755nm的長脈寬激光由于脈沖持續(xù)時間較長，激光能量可傳導(dǎo)至周圍毛囊組織，破壞毛囊干細(xì)胞，將毛發(fā)去除，達(dá)到永久性毛發(fā)減少的效果，同時也可使皮損中的黑色素競爭性吸收激光能量從而減輕皮損顏色，隨訪未見色素再沉著，但部分患者可有輕度色素減退[28]。近年來，有學(xué)者提出用點(diǎn)陣激光治療BN，Meesters等[29]對11例患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性的雙盲隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)10 600nm的CO2點(diǎn)陣激光對部分BN患者的色素治療效果尚可，但持續(xù)性紅斑、炎癥后色素沉著或色素脫失、瘢痕形成等副作用局限了CO2點(diǎn)陣激光在BN治療上的應(yīng)用。而強(qiáng)脈沖光治療BN的文獻(xiàn)報道則較少[30]，且均為散發(fā)病例，沒有對比研究報告，缺乏統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)。

隨著雄激素對BN發(fā)病機(jī)制的作用被不斷證實(shí)，有學(xué)者提出藥物治療的方案，但相關(guān)報道僅有2例。Hoon等[8]對乳房發(fā)育不良的女性BNS患者進(jìn)行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)用抗雄激素受體藥物螺內(nèi)酯50mg/d，連續(xù)用藥1個月后，患者左側(cè)乳房發(fā)育不良癥狀改善，但藥物對患者右側(cè)乳房大小及色素斑片影響不大。Taheri等[9]研究發(fā)現(xiàn)，外用非甾體類抗雄激素藥物4%氟他胺，2次/d，連續(xù)用藥8周后患者色素斑片顏色變淺，但連續(xù)用藥30周后對比用藥8周時的效果無更進(jìn)一步的改善。關(guān)于BN藥物治療的報道很少，還需要進(jìn)一步研究來證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)，并評估治療的安全性，目前暫時還沒有對BN和BNS療效肯定的推薦藥物。對于BN相關(guān)性乳房發(fā)育不良的治療，除螺內(nèi)酯外，采用自體脂肪填充[31]或假體隆乳[32]也可取得較為滿意的效果。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，BN的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，對于一些不典型皮損如僅表現(xiàn)為色素斑片而無毛發(fā)生長時容易漏診，應(yīng)注意完善病理、免疫組化等相關(guān)檢查。694nm的QSRL激光對BN色斑的療效較好，但深色皮膚的個體由于表皮黑素含量高，容易發(fā)生炎癥后色素沉著，755nm的激光可減少這種表皮損傷的發(fā)生，術(shù)后應(yīng)及時予以冷敷，注意防曬。長脈寬的激光可以有效去除毛發(fā)，同時改善色斑，筆者認(rèn)為可以使用長脈寬激光或半導(dǎo)體激光脫毛后再用調(diào)Q激光治療色素斑片。而抗雄激素及其受體的相關(guān)藥物可作為輔助用藥，聯(lián)合激光治療也許有更好的療效。

總的來說，激光治療由于損傷小、恢復(fù)時間短、副作用少，其對BN的治療越來越受到關(guān)注，但目前現(xiàn)有的研究當(dāng)中，激光術(shù)后隨訪時間大多為3個月至2年，是否有延遲的色素復(fù)發(fā)還需要進(jìn)一步觀察，不同的激光治療BN的療效也還需要進(jìn)行更大樣本量和更長隨訪期的臨床觀察。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Becker SW. Concurrent melanosis and hypertrichosis in distribution of nevus uniuslateris[J]. Arch Derm Syphilol，1949，60（2）：155-160.

[2]Pektas SD，Akoglu G，Metin A，et al.Becker nevus syndrome presented with ipsilateral breast hypoplasia[J].Indian J Dermatol，2014，59（6）：634.

[3]Juhl M，Pappo E，Bain M.Acne isolated within a Becker nevus of a 14 year-old girl[J]. Dermatol Online J，2015，21（8）： pii： 13030/qt4jb09198.

[4]Person JR，Longcope C.Becker's nevus： an androgen-mediated hyperplasia with increased androgen receptors[J]. J Am Acad Dermatol，1984，10（2Pt1）：235-238.

[5]Nirde P，Dereure O，Belon C，et al.The association of Becker nevus with hypersensitivity to androgens[J].Arch Dermatol，1999，135（2）：212-214.

[6]Grande SH，Harris R，Hansen CD，et al.Androgen receptor expression patterns in Becker's nevi： an immunohistochemical study[J].J Am Acad Dermatol，2008，59（5）：834-838.

[7]Kim YJ，Han JH，Kang HY，et al.Androgen receptor overexpression in Becker nevus： histopathologic and immunohistochemical analysis[J].J Cutan Pathol，2008，35（12）：1121-1126.

[8]Hoon JJ，Chan KY，Joon PH，et al.Becker's nevus with ipsilateral breast hypoplasia： improvement with spironolactone[J].J Dermatol，2003，30（2）：154-156.

[9]Taheri A，Mansoori P，Sandoval LF，et al.Treatment of Becker nevus with topical flutamide[J]. J Am Acad Dermatol，2013，69（3）：e147-e148.

[10] Rao AG. Bilateral Symmetrical Congenital Giant Becker's Nevus： A Rare Presentation[J]. Indian J Dermatol，2015，60（5）：522.

[11]Pai VV，Shukla P，Bhobe M.Becker's nevus among siblings[J].Indian J Dermatol Venereol Leprol，2016，82（3）：359.

[12]Goel K，Relhan V，Bansal S，et al.Acquired linear Becker's nevus on lower limb in blaschkoid pattern[J].Indian J Dermatol Venereol Leprol，2015，81（3）：328.

[13]Ramot Y，Maly A，Zlotogorski A.A rare case of multiple Becker's nevi in a checkerboard mosaic pattern[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2014，28（11）：1573-1574.

[14]Cai ED，Sun BK，Chiang A，et al.Postzygotic Mutations in Beta-Actin Are Associated with Becker's Nevus and Becker's Nevus Syndrome[J].J Invest Dermatol，2017，137（8）：1795-1798.

[15]Puri S，Nanda S，Grover C，et al.Congenital becker nevus with lichen planus[J].Pediatr Dermatol，2005，22（4）：328-330.

[16]Gupta S，Aggarwal K，Jain VK，et al.Becker nevus with vitiligo and lichen planus： Cocktail of dermatoses[J].N Am J Med Sci，2010，2（7）：333-335.

[17]Sheng P，Cheng YL，Cai CC，et al.Clinicopathological Features and Immunohistochemical Alterations of Keratinocyte Proliferation， Melanocyte Density， Smooth Muscle Hyperplasia and Nerve Fiber Distribution in Becker's Nevus[J].Ann Dermatol，2016，28（6）：697-703.

[18]Rasi A，Berenji AH，Tabaie SM.Hypertrichosis Is Not so Prevalent in Becker's Nevus： Analysis of 47 Cases[J].ISRN Dermatol，2014，2014：953747.

[19]Tymen R，F(xiàn)orestier JF，Boutet B，et al.[Late Becker's nevus. One hundred cases （author's transl）][J].Ann Dermatol Venereol，1981，108（1）：41-46.

[20]Patrizi A，Medri M，Raone B，et al.Clinical characteristics of Becker's nevus in children： report of 118 cases from Italy[J].Pediatr Dermatol，2012，29（5）：571-574.

[21]Petraud A，Sury F，Perrinaud A，et al.Becker's nevus and hemimaxillary hypoplasia： coincidence or syndrome[J]？Rev Stomatol Chir Maxillofac Chir Orale，2013，114（1）：34-37.

[22]Schafer K，Bauer B，Donhauser J，et al.Becker Naevus Syndrome of the Lower Body： One Case and Review of the Literature[J].Acta Derm Venereol，2017，97（4）：499-504.

[23]Alshaiji JM， Handler MZ，Huo R，et al. HATS syndrome： hemimaxillary enlargement， asymmetry of the face， tooth abnormalities， and skin findings[J].Cutis，2014，94（4）：E18-E21.

[24]Nelson JS，Applebaum J.Treatment of superficial cutaneous pigmented lesions by melanin-specific selective photothermolysis using the Q-switched ruby laser[J].Ann Plast Surg，1992，29（3）：231-237.

[25]Tse Y，Levine VJ，Mcclain SA，et al.The removal of cutaneous pigmented lesions with the Q-switched ruby laser and the Q-switched neodymium： yttrium-aluminum-garnet laser. A comparative study[J].J Dermatol Surg Oncol，1994，20（12）：795-800.

[26]Kopera D，Hohenleutner U，Landthaler M.Quality-switched ruby laser treatment of solar lentigines and Becker's nevus：a histopathological and immunohistochemical study[J]. Dermatology，

1997，194（4）：338-343.

[27]Trelles MA，Allones I，Moreno-Arias GA，et al. Becker's naevus： a comparative study between erbium： YAG and Q-switched neodymium：YAG； clinical and histopathological findings[J].Br J Dermatol，2005，152（2）：308-313.

[28]Choi JE，Kim JW，Seo SH，et al.Treatment of Becker's nevi with a long-pulse alexandrite laser[J]. Dermatol Surg，2009，35（7）：1105-1108.

[29]Meesters AA，Wind BS，Kroon MW，et al. Ablative fractional laser therapy as treatment for Becker nevus：a randomized controlled pilot study[J].J Am Acad Dermatol，2011，65（6）：1173-1179.

[30]Piccolo D，Di Marcantonio D，Crisman G，et al.Unconventional use of intense pulsed light[J]. Biomed Res Int，2014，2014：618206.

[31]Ho QC，F(xiàn)akiha M，Meruta A，et al.Breast lipofilling： A new treatment of Becker nevus syndrome[J]. Ann Chir Plast Esthet，2015，60（4）：336-339.

[32]Nunes RB，Silva MF，Coltro PS，et al.Treatment of Breast Hypoplasia in Becker Nevus Syndrome[J]. Breast J，2017，23（5）：603-604.

[收稿日期]2018-01-11 [修回日期]2018-03-11

編輯/李陽利