劉笑，吳楠楠，劉青樂

(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院,上海 200433)

在分類上，組織移植和皮瓣移植截然不同，組織移植依賴于傷口床的血運(yùn)重建；皮瓣由皮膚及附著的皮下脂肪組織形成，有固有的血液供應(yīng)。組織或皮瓣移植常出現(xiàn)血運(yùn)障礙、皮瓣撕脫、感染等并發(fā)癥，這些并發(fā)癥增加了治療成本及住院時(shí)間。有證據(jù)表明，高壓氧能夠增加復(fù)合移植組織生存的可能性和有效性，改善皮膚移植的結(jié)局，提高皮瓣存活率。高壓氧輔助治療獲益的機(jī)制有多種，包括超氧化、成纖維細(xì)胞增生、膠原沉積和血管生成。動(dòng)物試驗(yàn)已經(jīng)證明了其中的一些機(jī)制，包括高壓氧治療后血管的數(shù)量、大小和生長(zhǎng)距離增加等。同樣，臨床研究也發(fā)現(xiàn)，高壓氧輔助治療多種組織和皮瓣移植的良好效果。

1 高壓氧在組織及皮瓣移植中的作用機(jī)制

缺氧是皮瓣移植失敗的潛在因素。研究表明在移植失敗的皮瓣中，用Licox導(dǎo)管PO2探針儀連續(xù)測(cè)定體液和組織氧分壓，在30 min內(nèi)，體液和組織氧分壓減少10 mmHg或低于10 mmHg。高壓氧輔助治療可以提升皮瓣組織內(nèi)氧分壓、氧溶解量，使得氧擴(kuò)散梯度增加，吸氧的彌散半徑由常壓水平時(shí)的30 m升至100 m，有利于血漿中的氧輸送到受損組織，顯著改善移植皮瓣尤其是皮瓣邊緣區(qū)因血供不足出現(xiàn)的持續(xù)性乏氧狀態(tài)[1]。

高壓氧提高皮瓣組織血氧含量，有助于改善毛細(xì)血管通透性和減輕組織水腫、組織微循環(huán)壓迫，并加速血管內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞高度分裂增殖及毛細(xì)血管增生，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成，進(jìn)而減輕靜脈回流障礙[2]。

盡管缺血后血流恢復(fù)，缺血再灌注(IR)導(dǎo)致的組織和微血管損傷，同樣影響游離皮瓣的存活。其特征是活性氧損傷、微血管收縮和中性粒細(xì)胞黏附、浸潤(rùn)。高壓氧治療IR損傷，可引起抗氧化系統(tǒng)上調(diào)，以及減少氧自由基引起的脂質(zhì)過氧化。采用帶蒂的大鼠骨骼肌皮瓣移植模型證明，高壓氧通過NO抑制中性粒細(xì)胞CD18表面分子黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，減輕IR損傷[3]。因此，高壓氧通過調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)表達(dá)、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、細(xì)胞能量供應(yīng)以及組織微循環(huán)等一系列作用，減少皮瓣IR損傷，避免皮瓣組織失活情況的發(fā)生。

組織的愈合需要成纖維細(xì)胞和膠原合成功能來(lái)維持，高壓氧對(duì)組織氧分壓的改善作用刺激成纖維細(xì)胞合成、膠原基質(zhì)生成，對(duì)促進(jìn)創(chuàng)面毛細(xì)血管、肉芽組織再生及加速創(chuàng)面愈合均有重要意義[4～6]。研究已證明，高壓氧可通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的轉(zhuǎn)錄和翻譯促進(jìn)創(chuàng)面新生血管的生長(zhǎng)。VEGF通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞亞型一氧化氮合酶的表達(dá)而增強(qiáng)NO的合成，NO對(duì)血管的效應(yīng)是高壓氧改善移植組織及皮瓣的另一機(jī)制[7]。高壓氧能使血管收縮，拮抗缺血后反射性血管舒張，降低了組織液壓，并通過對(duì)組織液的重吸收，減輕水腫和改善整體血流分配。

綜上，高壓氧能通過增加氧張力，提高成纖維細(xì)胞活性和膠原合成，促進(jìn)血管生成；改善循環(huán)動(dòng)力學(xué)、減輕水腫、減輕IR損傷等機(jī)制促進(jìn)組織及皮瓣移植存活率。對(duì)于缺血缺氧組織，組織氧的增加是高壓氧的短期效應(yīng)，增加VEGF和隨后相關(guān)的細(xì)胞間的相互作用是一個(gè)長(zhǎng)期的有利影響。高壓氧還抑制創(chuàng)傷局部厭氧菌及需氧菌的生長(zhǎng)，增加白細(xì)胞吞噬性及趨化能力，與抗生素聯(lián)合可有效抑制創(chuàng)面感染；高壓氧使得血液黏稠度顯著下降，可減少皮瓣內(nèi)微血栓形成及皮瓣感染壞死的發(fā)生。

2 高壓氧在組織移植及皮瓣移植中應(yīng)用的動(dòng)物試驗(yàn)

Zamboni等[8]用大鼠軸型皮瓣移植試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)高壓氧通過提高遠(yuǎn)端微血管灌注，提高了缺血期間皮瓣存活率。梁芳等[9]通過建立腹部帶蒂移植皮瓣動(dòng)物模型，探討高壓氧輔助治療對(duì)大鼠IR損傷炎癥反應(yīng)的影響，證明高壓氧預(yù)處理可使皮瓣移植術(shù)后大鼠中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、高遷移率蛋白B1水平降低，減輕移植術(shù)后IR損傷造成的炎癥反應(yīng)，提高皮瓣成活率。李雅娟等通過構(gòu)建腹部帶蒂移植皮瓣動(dòng)物模型，得出高壓氧預(yù)處理可通過降低皮瓣移植術(shù)后大鼠IL-23水平減輕IR損傷的炎癥反應(yīng)。

皮瓣形成后的早期主要依靠蒂部血液循環(huán)供應(yīng)來(lái)維持其活力。因此，為確保復(fù)合移植組織的成功，皮瓣的最大尺寸一般限制在1.5 cm以內(nèi)，如果超過一定的尺寸，皮瓣遠(yuǎn)端可能會(huì)出現(xiàn)血運(yùn)障礙或壞死。然而，對(duì)于外傷性撕脫傷、狗咬傷等導(dǎo)致的大面積軟組織損傷，需要大尺寸的皮瓣來(lái)修復(fù)，但是因其代謝的需求限制了皮瓣的生存。如前所述，高壓氧輔助治療能提高血漿中溶解氧量，來(lái)滿足較大皮瓣的代謝需要。為了探討高壓氧對(duì)不同尺寸皮瓣的影響，Li等[10]構(gòu)建了直徑為0.5、1和2 cm的兔耳廓復(fù)合移植物模型，3周時(shí)高壓氧輔助治療的2 cm皮瓣生存率比對(duì)照組增加了35%，對(duì)于較小的皮瓣，高壓氧并未獲益，高壓氧可能會(huì)提高較大皮瓣生存的可能性。皮瓣移植的成功也受其長(zhǎng)寬比例的影響，任意皮瓣長(zhǎng)與寬的比例一般不宜超過2∶1，面頸部由于血液循環(huán)良好，長(zhǎng)寬比例可增至2.5～3∶1，但是這些皮瓣也最容易因缺血導(dǎo)致移植失敗。Nemiroff等[11]對(duì)高壓氧在大鼠皮瓣移植中的作用進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示接受高壓氧輔助治療4 h的皮瓣，生存率增加了22%。Jurell等[12]利用大鼠皮膚皮瓣模型,結(jié)果證明術(shù)后立即行高壓氧治療，皮瓣成活的面積是對(duì)照組的2倍，如果延遲24 h給予高壓氧，則不會(huì)增加皮瓣成活面積，這個(gè)發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)高壓氧輔助治療的時(shí)間依賴性，若發(fā)現(xiàn)皮瓣移植失敗應(yīng)盡快啟動(dòng)高壓氧輔治療。其他研究證明了高壓氧在患有血管功能不全的帶蒂皮瓣中的關(guān)鍵作用。顯微吻合術(shù)后靜脈血栓引起的靜脈淤血是游離組織移植術(shù)后最常見的早期并發(fā)癥，也可能發(fā)生在有機(jī)械性阻礙的帶蒂皮瓣中。Lozano等[13]證明高壓氧結(jié)合水蛭吸血療法使得靜脈淤血的皮瓣生存率達(dá)到67%。Ulkür等[14]將40只雄性Wistar大鼠分為四組，分別為不同類型的血管狀態(tài)。另外40只雄性Wistar大鼠，也被分成4組，以同樣的方式重建，但應(yīng)用高壓氧輔助治療。用激光多普勒流量計(jì)對(duì)其結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)皮瓣存活組織的長(zhǎng)度進(jìn)行估計(jì)。在使用Kruskal-Wallis測(cè)試的評(píng)價(jià)中，四個(gè)未應(yīng)用高壓氧治療組的生存組織長(zhǎng)度和平均血流速度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Mann-Whitney檢驗(yàn)，不同類型的高壓氧治療組和未治療組間皮瓣組織存活長(zhǎng)度的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一發(fā)現(xiàn)表明，高壓氧治療增加了各種血管功能不全的軸向皮瓣的生存長(zhǎng)度和平均血流速度。然而，這種效應(yīng)在動(dòng)脈功能不全的情況下是最大的。

3 高壓氧在組織移植及皮瓣移植中應(yīng)用的臨床研究

鑒于高壓氧的輔助治療在動(dòng)物試驗(yàn)研究中取得的成功，在用于治療受損的組織及皮瓣存活方面，科學(xué)家們也進(jìn)行了多項(xiàng)臨床研究。Perrins等[15]對(duì)斷層皮片移植的患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性的對(duì)照研究，術(shù)后這些患者或用傳統(tǒng)方法治療或置于2ATA 100%氧(每天兩次共2 h、治療3 d)，結(jié)果高壓氧治療組24例患者效果顯著，移植組織有92%的面積存活，而對(duì)照組僅63%；高壓氧治療組64%患者痊愈，而對(duì)照組僅17%。但是，這項(xiàng)研究沒有說明進(jìn)行皮瓣移植患者的病因(選入對(duì)照組的病例移植成功率可能較低)；此外，沒有控制皮瓣移植組織的厚度(作者特別注意到厚皮瓣移植成功率高)。

對(duì)文獻(xiàn)的回顧表明，關(guān)于使用高壓氧輔助治療受損皮膚移植的證據(jù)較少。這可能是由于我們提高了對(duì)于創(chuàng)面床準(zhǔn)備以及對(duì)影響傷口床潛在因素的認(rèn)識(shí)，包括軟組織損傷、細(xì)菌污染、四肢傷口周圍血管疾病、長(zhǎng)期使用類固醇等。此外，用于切割皮瓣器械精確度的改進(jìn)?？偟膩?lái)說，臨床醫(yī)生現(xiàn)在能非常敏銳地診斷出傷口床是否適合進(jìn)行組織及皮瓣的移植，也并不是任何常規(guī)的皮瓣手術(shù)都需要使用高壓氧。高壓氧在某些特定傷口(例如，輻射損傷或糖尿病患者軟組織傷)的組織及皮瓣移植是有益的

回顧性臨床研究再次證實(shí)了高壓氧在治療皮瓣移植方面的重要性。Roje等[16]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，對(duì)388例戰(zhàn)傷重建患者進(jìn)行高壓氧輔助治療后的療效評(píng)價(jià)，對(duì)照組的皮瓣移植失敗率高于高壓氧治療組(分別52%和23%)，對(duì)照組的皮瓣壞死率也高于高壓氧治療組(分別為51%和15%)。李香卿等[17]對(duì)29例足跟部游離皮瓣移植后在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用高壓氧輔助治療，收到較為滿意的效果。高壓氧組存活率為96.6%，高于對(duì)照組的75.0%。最近，Larson等[18]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，對(duì)15例皮瓣重建術(shù)失敗后患者給予高壓氧治療，11例皮瓣修復(fù)成功，7例好轉(zhuǎn)，4例完全治愈。作者指出，患者的依從性和高壓氧預(yù)處理與預(yù)后相關(guān)。另一項(xiàng)最近的回顧性研究顯示，在成功挽救75.7%失敗皮瓣或皮膚移植中高壓氧治療占30%。Qing等[19]回顧性報(bào)道了4例耳廓復(fù)合組織移植鼻尖成形術(shù)后，立即啟動(dòng)高壓氧治療，所有患者成功治愈。Copeland-Halperin等[20]提供了2016年的1例病例報(bào)告，患者行保留乳頭的乳房切除術(shù)及術(shù)后放療，同時(shí)給予雙邊硅酮彈性組織擴(kuò)張器和使用SERI手術(shù)支架植入重建后雙側(cè)皮瓣缺血，立即行高壓氧輔助治療后挽救了重建組織。Zhou等[21]的一篇系統(tǒng)綜述，總結(jié)了高壓氧對(duì)組織及皮瓣移植的輔助治療作用，其中包括23個(gè)臨床試驗(yàn)(16個(gè)對(duì)照試驗(yàn)和12個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn))，納入957例高壓氧治療的皮瓣移植患者和583例對(duì)照組患者。研究結(jié)果顯示，高壓氧輔助治療的患者中存活率為62.5%～100%，對(duì)照組為35.0%～86.5%，特別是在術(shù)后72 h內(nèi)開始給予高壓氧，效果更加顯著。

4 展望

動(dòng)物研究表明，高壓氧治療有益于組織及皮瓣移植。臨床研究支持這一觀點(diǎn)，但僅限于病例報(bào)告和回顧性研究。因此，需要進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照研究、多中心前瞻性臨床研究及成本分析，比較高壓氧在組織移植及皮瓣移植中的輔助治療作用。目前，重要的是利用臨床癥狀快速診斷皮瓣及移植物是否存活，糾正任何可逆的機(jī)械原因，如果沒有機(jī)械性病因，移植物仍不能存活，迅速給予高壓氧或許能夠挽救移植組織及皮瓣。

參考文獻(xiàn)：

[1] Kamolz LP, Giovanoli P, Haslik W, et al. Continuous free-flap monitoring with tissue-oxygen measurements: three-year experience [J]. J Reconstr Microsurg， 2002，18(6):487-491.

[2] 何繼東,伍曉華,劉莉,等.高壓氧輔助治療糖尿病足潰瘍的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志,2014,14(12):1476-1481.

[3] Li EN, Menon NG, Rodriguez ED， et al. The effect of hyperbaric oxygen therapy on composite graft survival [J]. Ann Plast Surg， 2004，53(2):141-145.

[4] 楊永萍,鞏立國(guó),臧紅艷,等.高壓氧綜合治療乳腺癌術(shù)后缺血皮瓣64例療效分析[J].中華航海醫(yī)學(xué)與高氣壓醫(yī)學(xué)雜志,2015,22(2):150-151.

[5] 孫中建,孫尚峰,劉曉晨,等.高壓氧應(yīng)用于指背筋膜蒂島狀皮瓣移植術(shù)的療效觀察[J].實(shí)用手外科雜志,2015,29(2):176-178.

[6] 和艷紅,王娟.負(fù)壓封閉引流與高壓氧對(duì)跟骨骨折術(shù)后皮瓣愈合的影響[J].中華航海醫(yī)學(xué)與高氣壓醫(yī)學(xué)雜志,2014,21(6):412-414.

[7] Hood JD, Meininger CJ, Ziche M, et al. VEGF upregulates ecNOS message, protein, and NO production in human endothelial cells[J]. Am J Physiol, 1998,274(2):1054-1058.

[8] Zamboni WA, Roth AC, Russell RC, et al. The effect of hyperbaric oxygen on reperfusion of ischemic axial skin flaps: a laser Doppler analysis[J]. Ann Plast Surg, 1992,28(4):339-341.

[9] 梁芳,高春錦,劉雪華.高壓氧預(yù)處理對(duì)皮瓣移植術(shù)后大鼠缺血再灌注損傷炎癥反應(yīng)的影響[J].中華航海醫(yī)學(xué)與高氣壓醫(yī)學(xué)雜志,2012,19(3):176-179.

[10] Li EN, Menon NG, Rodriguez ED, et al. The effect of hyperbaric oxygen therapy on composite graft survival[J]. Ann Plast Surg, 2004,53(2):141-145.

[11] Nemiroff PM, Merwin GE, Brant T, et al. Effects of hyperbaric oxygen and irradiation on experimental skin flaps in rats[J]. Otolaryngol Head Neck Surg， 1985，93(4):485-491.

[12] Jurell G, Kaijser L. The influence of varying pressure and duration of treatment with hyperbaric oxygen on the survival of skin flaps. An experimental study[J]. Scand J Plast Reconstr Surg, 1973,7(1):25-28.

[13] Lozano DD, Stephenson LL, Zamboni WA. Effect of hyperbaric oxygen and medicinal leeching on survivalof axial skin flaps subjected to total venous occlusion[J]. Plastic Reconstr Surg, 1999,104(4):1029-1032.

[14] Ulkür E, Yüksel F, Acikel C, et al. Effect of hyperbaric oxygen on pedicle flaps with compromised circulation [J]. Microsurgery, 2002,22(1):16-20.

[15] Perrins DJ. Influence of hyperbaric oxygen on the survival of split skin grafts[J]. Lancet, 1967,289(7495):868-871.

[17] 李香卿,解杰梅.高壓氧綜合治療足跟部游離皮瓣移植術(shù)后29例療效觀察[J].中華航海醫(yī)學(xué)與高氣壓醫(yī)學(xué)雜志,2015,22(5):400-401.

[18] Larson JV, Steensma EA, Flikkema RM, et al. The application of hyperbaric oxygen therapy in the management of compromised flaps[J]. Undersea Hyperb Med, 2013,40(6):499-504.

[19] Qing Y, Cen Y, Chen J, et al. Reconstruction of a large through-and-through defect of the nasal tip using a modified auricular composite graft[J]. J Craniofac Surg， 2015，26(2):382-383.

[20] Copeland-Halperin LR, Bruce SB, Mesbahi AN. Hyperbaric oxygen following bilateral skin-sparing mastectomies: a case report [J]. Plast Reconstr Surg Glob Open， 2016，4(4):e680.

[21] Zhou YY, Liu W, Yang YJ, et al. Use of hyperbaric oxygen on flaps and grafts in China: analysis of studies in the past 20 years[J]. Undersea Hyperb Med， 2014，41(3):209-216.