毛盈穎俞飛汪天培祁琪靳光付

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 杭州 310053 2.南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院

胃癌是發(fā)病率和死亡率較高的常見(jiàn)腫瘤，全球胃癌病例中約有42.5%發(fā)生在我國(guó)[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)，胃癌的發(fā)生是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。幽門(mén)螺桿菌感染、吸煙、飲酒、食用腌制食物是公認(rèn)的常見(jiàn)胃癌發(fā)生危險(xiǎn)因素。在過(guò)去二十年里，大量流行病學(xué)證據(jù)提示肥胖與食管癌[3]、肝癌[4]、胰腺癌[5]、結(jié)直腸癌[6]等消化系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。然而就胃癌而言，這種關(guān)聯(lián)是否真實(shí)存在尚有爭(zhēng)議。一些大規(guī)模隊(duì)列研究提示，肥胖與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[7-13]，也有一些研究則認(rèn)為兩者不存在相關(guān)性[14-17]。然而，傳統(tǒng)流行病學(xué)研究存在混雜偏倚，在進(jìn)行因果推斷時(shí)研究結(jié)果易受到各種混雜作用的干擾，使得病因推斷結(jié)果不可信。例如，觀察到的體脂含量與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)可能是反向因果關(guān)系造成的偏倚，或是早期生活中飲食習(xí)慣等其他混雜因素暴露所致，這些偏倚在傳統(tǒng)觀察性流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)中較難測(cè)量與控制。

孟德?tīng)栯S機(jī)化（Mendelian randomization,MR）是采用遺傳變異等工具變量作為測(cè)量環(huán)境、社會(huì)或行為因素的替代指標(biāo)，對(duì)給定的暴露和結(jié)局（如體脂含量和胃癌發(fā)生）作出因果推斷的方法[18]。由于受精卵形成過(guò)程中，等位基因遵循隨機(jī)分配的原則，因此，理論上來(lái)說(shuō)，從父母那里遺傳了較多升高體脂含量的等位基因的人在出生時(shí)被隨機(jī)分配到了“較高的體脂含量”。在MR研究設(shè)計(jì)中，基因型與疾病關(guān)聯(lián)的效應(yīng)估計(jì)不易受傳統(tǒng)流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)的混雜因素和反向因果關(guān)聯(lián)的歪曲。MR研究與臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中的“意向治療原則”有異曲同工之處，能夠有效避免傳統(tǒng)觀察性研究中混雜因素和反向因果關(guān)系對(duì)關(guān)聯(lián)效應(yīng)的干擾[18]。

本研究采用病例對(duì)照設(shè)計(jì)，根據(jù)MR的方法，在7 004名中國(guó)漢族人群中，以全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association study，GWAS）Meta 分析[19]確定的10個(gè)體脂含量相關(guān)單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)（single nucleotide polymorphism，SNP）作為工具變量，構(gòu)建遺傳評(píng)分，評(píng)估體脂含量與胃癌發(fā)生是否存在因果關(guān)聯(lián)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 研究對(duì)象的遺傳變異數(shù)據(jù)來(lái)自南京/北京和美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（National Cancer Institute,NCI）胃癌全基因組研究[20-21]。南京/北京研究中，病例組為經(jīng)組織病理學(xué)確診的非賁門(mén)癌患者，對(duì)照組則來(lái)自當(dāng)?shù)鼐用耋w檢中的健康人群[20]。NCI研究包括山西上消化道腫瘤遺傳研究和河南林縣營(yíng)養(yǎng)干預(yù)試驗(yàn)兩項(xiàng)獨(dú)立研究[21]。所有研究對(duì)象均為中國(guó)漢族人群，均提供書(shū)面知情同意書(shū)，研究方案由相關(guān)機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 基因分型與填補(bǔ) 南京/北京研究采用了Affymetrix Genome-Wide Human SNP Array V.6.0芯片，NCI研究采用Illumina 660W-Quad芯片進(jìn)行基因分型。采用PLINK軟件（v1.07）進(jìn)行質(zhì)量控制，包括移除低應(yīng)答率、過(guò)度雜合、性別錯(cuò)誤或家庭關(guān)系模糊的樣本。以1000 Genome Project基因型信息為參照，采用 IMPUTE2軟件（v.2.2.2）進(jìn)行基因型填補(bǔ)。采用EIGENSTRAT 3.0軟件包進(jìn)行主成分分析，評(píng)估南京/北京研究和NCI研究的人群結(jié)構(gòu)。在后續(xù)分析中，進(jìn)一步將分型率低于95%、最小等位基因頻率（minor allele frequency,MAF）小于1%和對(duì)照人群中不符合哈-溫遺傳平衡定律（P＜1×10-5）的 SNP剔除。

1.3 體脂含量相關(guān)遺傳變異的選擇 近期Lu等[19]進(jìn)行的一項(xiàng)全基因組研究Meta分析發(fā)現(xiàn)了10個(gè)SNP與體脂含量在全基因組水平存在顯著相關(guān)性（P＜0.05），分別為：位于第 1號(hào)染色體的 rs543874，第2號(hào)染色體的rs2943652、rs6755502和rs6738627，第 13號(hào)染色體的 rs693839，第 16號(hào)染色體的rs4788099和rs1558902，第17號(hào)染色體的rs9906944，第18號(hào)染色體的rs6567160以及位于第19號(hào)染色體的rs6857。經(jīng)連鎖不平衡檢驗(yàn)，這些遺傳變異位點(diǎn)均來(lái)自相互獨(dú)立的染色體片段（r2＜0.01）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用PLINK v1.07以及Rv 3.3.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)、方差分析或非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用卡方擬合優(yōu)度檢驗(yàn)分析對(duì)照組中各多態(tài)位點(diǎn)是否符合哈-溫遺傳平衡定律。采用加性遺傳模型和多因素logistic回歸模型分析體脂含量相關(guān)遺傳變異與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。采用以下公式構(gòu)建研究對(duì)象的體脂含量遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（genetic risk score,GRS）：其中，SNPi代表等位基因劑量（0、1、2分別表示與高體脂含量相關(guān)的效應(yīng)等位基因的野生純合、雜合和突變純合型）。采用多因素logistic回歸模型分析體脂含量GRS與胃癌發(fā)生的關(guān)聯(lián)。進(jìn)一步按年齡、性別、研究地域進(jìn)行分層分析。亞組間異質(zhì)性分析采用Cochran Q檢驗(yàn)進(jìn)行。以雙側(cè)α=0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 體脂含量相關(guān)遺傳變異與胃癌發(fā)生相關(guān) 本研究共包括胃癌病例2 631例，對(duì)照4 373例。全基因組關(guān)聯(lián)研究Meta分析報(bào)道的10個(gè)體脂含量相關(guān)遺傳變異位點(diǎn)在對(duì)照人群中的分布均符合哈-溫遺傳平衡定律。除rs2943652外，病例組中增加體脂含量的效應(yīng)等位基因頻率（effect allele frequency,EAF）均高于對(duì)照組。多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，在校正了年齡、性別、研究地域后，有2個(gè)遺傳變異位點(diǎn)與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，分別是位于SEC16B 基因的 rs543874[比值比（odds ratio,OR）=1.108，95%可信區(qū)間（confidence interval,CI）：1.018～1.206，P=0.017]和IFG2BP1基因的rs9906944（OR=1.265，95%CI：1.075～1.494，P=0.005）。見(jiàn)表1。

2.2 體脂含量GRS與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān) 胃癌病例組與對(duì)照組的體脂含量GRS分布情況如圖1所示。胃癌病例的GRS為（8.12±1.59）分，高于對(duì)照組的（7.94±1.60）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=7.92×10-6）。在校正了年齡、性別和研究地域等因素后，多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，體脂含量GRS高的人群發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)較高。每增加一個(gè)升高體脂含量的等位基因，胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4.1%（0.9%～7.4%，P=0.012）。見(jiàn)圖2。

表1 體脂含量相關(guān)遺傳變異與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)基因位點(diǎn)Tab.1 Associations of single nucleotide polymorphisms predicting body fat percentage with gastric cancer risk

圖1 胃癌病例組和對(duì)照組體脂含量GRS的分布情況Fig.1 Distributions of genetic risk score predicting body fat percentage among gastric cancer cases and controls

按對(duì)照組中體脂含量GRS分布的四分位數(shù)將體脂GRS分為四等分后發(fā)現(xiàn)，與GRS最低的四分位數(shù)人群（Q1）相比，位于最高四分位數(shù)的人群（Q4）發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了 18.8%（2.5%～37.9%，P=0.022），其次為中間四分位的人群（Q3），增加了17.4%（0.4%～37.5%，P=0.045），關(guān)聯(lián)效應(yīng)具有一定的趨勢(shì)性（趨勢(shì)檢驗(yàn) P=0.003）。

進(jìn)一步進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，在研究對(duì)象為男性的亞組中，體脂含量遺傳評(píng)分與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（OR=1.043，95%CI：1.006～1.082，P=0.022），在女性中則未觀察到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)聯(lián)（OR=1.029，95%CI：0.969～1.094，P=0.350），但關(guān)聯(lián)效應(yīng)值的大小接近且方向一致，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P異質(zhì)性=0.710）。按年齡和地域進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，在小于60歲的研究對(duì)象（OR=1.051，95%CI：1.006～1.099，P=0.026）和南京的研究人群中（OR=1.082，95%CI：1.013～1.157，P=0.019），體脂含量GRS與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。見(jiàn)表2。

圖2 遺傳變異位點(diǎn)與體脂含量及胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)Fig.2 Associations of genetic variants with body fat percentage and gastric cancer risk

表2 不同性別、年齡和研究地域人群中體脂含量遺傳評(píng)分與胃癌發(fā)生的關(guān)聯(lián)Tab.2 Subgroup analysis of associations between genetic risk score predicting body fat percentage and gastric cancer risk

3 討論

既往有不少研究報(bào)道了肥胖與惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)聯(lián)，但結(jié)論不一。本研究采用了體脂含量相關(guān)遺傳變異構(gòu)建GRS，通過(guò)MR設(shè)計(jì)方法分析了體脂含量相關(guān)遺傳變異及GRS與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，體脂含量相關(guān)多態(tài)位點(diǎn)rs9906944和rs543874與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。體脂含量GRS高的人群發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)較高，每增加一個(gè)升高體脂含量的等位基因，胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4.1%。本研究首次報(bào)道了體脂含量與胃癌發(fā)生之間可能存在因果關(guān)聯(lián)。

本研究新發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)體脂含量相關(guān)遺傳變異位點(diǎn)rs9906944、rs543874與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。其中，rs9906944位于IGF2BP1基因的內(nèi)含子區(qū)域。有研究發(fā)現(xiàn)，rs9906944與身高、個(gè)體成熟相關(guān)，增加體脂含量的C等位基因與身高[22]、出牙時(shí)間相關(guān)[23]。IGF2BP1基因敲除小鼠則表現(xiàn)出胎兒期和出生后發(fā)育遲緩[24]。位于SEC16B基因的 rs543874與體重指數(shù)（body mass index，BMI）高低及兒童期肥胖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，增加體脂含量的G等位基因與高BMI、高兒童期肥胖風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[25]。事實(shí)上，課題組前期采用MR方法分析發(fā)現(xiàn)，BMI與胃癌發(fā)生之間存在潛在的因果關(guān)聯(lián)[26]，這提示兒童期肥胖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與胃癌的關(guān)聯(lián)也值得進(jìn)一步研究。

進(jìn)一步對(duì)體脂含量GRS與性別因素進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，男性胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與體脂含量GRS有相關(guān)性，但在女性人群中未觀察到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)聯(lián)。既往研究提示，雌激素可能是導(dǎo)致胃癌發(fā)病率和死亡率性別差異的原因之一。例如，研究發(fā)現(xiàn)更年期延遲和生育力強(qiáng)的女性胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低，而阻斷雌激素活性的藥物如他莫昔芬則與女性胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)[27]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雌激素治療小鼠可減少幽門(mén)螺桿菌感染引起的胃癌發(fā)生，保護(hù)婦女免受肥胖相關(guān)慢性炎癥的損傷[28]。然而在本研究中，女性體脂含量GRS與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)效應(yīng)估計(jì)值大小與男性人群接近，且方向一致，因此不能排除體脂含量與女性胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間可能存在因果關(guān)聯(lián)。由于本研究中女性人群比例相對(duì)較小，因此，統(tǒng)計(jì)效能不足可能是未在女性人群中觀察到體脂含量與胃癌發(fā)生因果效應(yīng)的原因，需要針對(duì)女性人群開(kāi)展大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，在小于60歲的人群和南京地區(qū)的研究對(duì)象中，體脂含量GRS與胃癌發(fā)生之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，提示不同年齡段和不同地域人群中體脂含量與胃癌發(fā)生的關(guān)聯(lián)存在差異性，有待進(jìn)一步大樣本研究證實(shí)。此外，觀察性研究提示肥胖與胃賁門(mén)癌的發(fā)生相關(guān)，而與非賁門(mén)癌的證據(jù)仍然不足[3]。本研究未能從NCI研究中獲取具體的腫瘤部位信息，因此無(wú)法按胃癌解剖部位進(jìn)行分層分析。而南京/北京研究中的病例均為非賁門(mén)癌患者，在這部分人群中，體脂含量GRS與非賁門(mén)癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

雖然本研究提示體脂含量與胃癌發(fā)生存在潛在的因果關(guān)聯(lián)，但體脂含量增多引起胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高的生物學(xué)機(jī)制尚不明確。目前有幾種可能的解釋：由于肥胖是一種伴隨著腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6和C反應(yīng)蛋白等促炎因子水平升高的低慢性炎癥狀態(tài)，這種低慢性炎癥可能與腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[29]。同時(shí)，脂肪組織的累積會(huì)導(dǎo)致胰島素和胰島素生長(zhǎng)因子1信號(hào)通路調(diào)控紊亂，增加激素的分泌，上調(diào)瘦素、脂聯(lián)素等脂肪因子的表達(dá)水平，進(jìn)一步抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[29]。此外，肥胖可能導(dǎo)致機(jī)體的腹內(nèi)壓升高、導(dǎo)致胃食管反流，進(jìn)而發(fā)展到Barrett食管等癌前病變[29]。盡管這些解釋在生物學(xué)上有一定的可能性和合理性，仍需體內(nèi)外功能研究證據(jù)來(lái)進(jìn)一步闡明肥胖與胃癌發(fā)生之間的生物學(xué)機(jī)制。

本研究存在一定的局限性。MR研究設(shè)計(jì)要求對(duì)基因-疾病、基因-中間表型的關(guān)系有確切的認(rèn)識(shí)，從而盡可能避免出現(xiàn)基因水平或垂直多效性引起的混雜偏倚。但由于基因功能復(fù)雜，可能作用于未知的代謝通路或產(chǎn)生未知的生物學(xué)功能，控制這類混雜因素的難度較大。此外，雖然本研究的總體樣本量較大，但其中女性人群的比例較少，因此在效應(yīng)估計(jì)值較小的情況下，針對(duì)女性人群的亞組分析的統(tǒng)計(jì)效能欠佳。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)體脂含量相關(guān)遺傳變異及GRS與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，提示高體脂含量與胃癌發(fā)生之間可能存在因果關(guān)聯(lián)，但體脂含量對(duì)不同性別、不同部位的胃癌發(fā)生的影響仍需進(jìn)一步大樣本研究來(lái)闡明。

致謝：感謝所有參加南京/北京和美國(guó)NCI胃癌全基因組研究的課題組成員及研究對(duì)象。

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