Jerry

腫瘤免疫療法的發(fā)展經(jīng)過(guò)了曲折而漫長(zhǎng)的過(guò)程。我們最先應(yīng)該感謝的，是在黑暗中探索，對(duì)醫(yī)學(xué)抱有極大熱情的腫瘤免疫療法之父——William Coley醫(yī)生。

1890年夏天，Elizabeth Bessie Dashiell準(zhǔn)備乘火車穿越整個(gè)大陸前往阿拉斯加。這位新澤西州的金發(fā)少女雖然才剛滿17歲，卻無(wú)比熱愛(ài)探險(xiǎn)。

但在這次旅行中卻發(fā)生了一次小意外，她的右手卡在了火車座椅中間，手背上留下了淤青的傷痕。她覺(jué)得有些疼痛，但像所有的正值青春發(fā)育的活潑少年們一樣，磕磕絆絆在所難免，這點(diǎn)小傷并沒(méi)有引起她的注意。

一周之后她的右手又開(kāi)始疼痛，為了緩解不適感她將手以及手腕用支架固定住。時(shí)間一天天過(guò)去，她的疼痛卻越來(lái)越嚴(yán)重，經(jīng)常在睡夢(mèng)中出現(xiàn)難以忍受的刺痛。Bessie的家人非常擔(dān)心，在 10月1日那天她的父母帶她前往紐約醫(yī)院就診，而接診她的是一位年輕的外科醫(yī)生William Coley。

一次打擊

28歲的Coley是耶魯以及哈佛大學(xué)的畢業(yè)生，不久前剛在這家醫(yī)院完成了外科手術(shù)技能培訓(xùn)，而他接診Bessie的時(shí)候也正是他獨(dú)立行醫(yī)的第一年。Coley對(duì)她進(jìn)行了詳細(xì)的檢查，他發(fā)現(xiàn)Bessie的小拇指的指骨間關(guān)節(jié)上方有個(gè)大約半個(gè)橄欖大小的腫物，且伴有壓痛。起初他懷疑這個(gè)腫塊是由感染導(dǎo)致的，但Coley卻發(fā)現(xiàn)她腋窩附近的淋巴結(jié)并沒(méi)有腫大。

幾天之后，他切開(kāi)了Bessie手指上的腫塊準(zhǔn)備排膿，卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)膿液。Coley感到非常困惑，這個(gè)腫塊觸感非常堅(jiān)硬，而且略帶灰色，他實(shí)在不知道這個(gè)腫塊是什么。Coley為Bessie縫合了傷口并進(jìn)行了消毒，把她的手重新用支架固定住。Bessie就這樣在父母的陪同下回家了。

10月末，Bessie再一次來(lái)到Coley所在的醫(yī)院就診，此時(shí)她的疼痛已經(jīng)變得難以忍受。但Coley依然不知道Bessie的病因。這一次Coley切開(kāi)了更大的切口，把腫物切除后進(jìn)行縫合。Bessie的疼痛減輕了許多，然而幾天后鉆心的疼痛再次來(lái)襲，而且她的幾個(gè)手指已經(jīng)逐漸開(kāi)始失去知覺(jué)。最終這位經(jīng)驗(yàn)并不豐富的醫(yī)生才開(kāi)始懷疑Bessie手指上的腫塊可能是腫瘤。之后的病理檢查也驗(yàn)證了他的猜想，Bessie患有圓形細(xì)胞肉瘤。

1890年11月8日，在導(dǎo)師的指導(dǎo)下Coley切除了Bessie肘部以下的手臂，然而此時(shí)Bessie的腫瘤早已擴(kuò)散，這次手術(shù)并沒(méi)有起到多大的作用。12月初，她的左胸部出現(xiàn)了杏仁大小的腫塊，到圣誕節(jié)的時(shí)候，她已經(jīng)虛弱得無(wú)法站立。在就診4個(gè)月后的1891年1月23日，Bessie痛苦地離開(kāi)了人世。

Coley對(duì)Bessie的離世感到十分難過(guò)。然而正是在經(jīng)歷了這一次打擊之后，Coley開(kāi)始重新思考他的行醫(yī)方向，并最終決定成為一名腫瘤科醫(yī)生。

重燃希望

在一個(gè)陰雨天的午后，Coley坐在昏暗的檔案室里翻看著他的導(dǎo)師William Bull留下的病歷。其中有一個(gè)病歷吸引了他的注意，該病歷記錄了一個(gè)名叫Fred Stein的德國(guó)移民就診的過(guò)程：

1980年秋天，Stein左臉耳朵前面的地方出現(xiàn)了一個(gè)紅色的小腫塊，并逐漸長(zhǎng)成雞蛋大小。1881年6月，醫(yī)生通過(guò)手術(shù)切除了這個(gè)腫瘤。但僅三個(gè)月后，他的臉上又長(zhǎng)出來(lái)一個(gè)鴿子蛋大小的腫瘤，醫(yī)生再一次對(duì)腫瘤進(jìn)行切除。而在進(jìn)行第二次手術(shù)的兩年后，Stein的腫瘤再一次復(fù)發(fā)。這一次腫瘤是長(zhǎng)在左耳的下方，直徑有4英寸半那么長(zhǎng)，看起來(lái)像一大串葡萄。

1884年6月5日，Bull切除了這個(gè)腫物。但由于這一次手術(shù)的傷口太大，他只能通過(guò)皮膚移植來(lái)覆蓋住傷口。醫(yī)生試了幾次皮膚移植都沒(méi)有成功，不得已只能將傷口裸露。三個(gè)月之后，Bull對(duì)Stein進(jìn)行了最后一次腫瘤復(fù)發(fā)切除手術(shù)，此時(shí)他的腫瘤已經(jīng)感染并伴有潰瘍。

由于手術(shù)的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)腫瘤與頸動(dòng)脈相連，所以醫(yī)生只能對(duì)其進(jìn)行部分切除。術(shù)后Stein的頸部留下了一個(gè)5英寸長(zhǎng)4英寸寬的傷口。Bull當(dāng)時(shí)覺(jué)得他真的是已經(jīng)無(wú)藥可醫(yī)了。

但Bull還是再一次嘗試了皮膚移植，遺憾的是這一次依然失敗了。一周之后Stein高燒不退、面部出現(xiàn)紅斑，這是典型的化膿性鏈球菌（Streptococcus pyogenes ） 感染引起的丹毒。

而19世紀(jì)的時(shí)候抗生素還沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)，醫(yī)生對(duì)這類感染也束手無(wú)策。同時(shí)患有肉瘤和丹毒，大概也難再找到更糟糕的狀況了吧。醫(yī)生們只能將Stein隔離起來(lái)，防止其他病人被化膿性鏈球菌感染。

但是，奇跡出現(xiàn)了。每一次Stein出現(xiàn)丹毒之后，他的腫瘤就會(huì)縮小一點(diǎn)，潰瘍也隨之快速愈合，幾次之后他的腫瘤竟然完全消失了，傷口愈合后只留下了一道“健康的傷疤”。在1885年2月，Stein康復(fù)出院了。

Coley看了病歷之后抑制不住心中的狂喜，這應(yīng)該就是一名醫(yī)生對(duì)醫(yī)學(xué)的熱情的最好體現(xiàn)了吧，他仿佛親身經(jīng)歷了Stein起死回生的過(guò)程一般，難以抑制心中的喜悅。

19世紀(jì)的時(shí)候還沒(méi)有放療和化療，手術(shù)幾乎是治療癌癥的唯一手段，如果不能進(jìn)行手術(shù)，那么病人唯一的選擇只能是等待死亡的來(lái)臨。但Coley卻看到了希望，他的熱情已被Stein點(diǎn)燃，在他還沒(méi)有從Bessie去世的難過(guò)中走出來(lái)時(shí)，他就開(kāi)始了治愈癌癥的探索之路，開(kāi)始了他一生的追求。

不斷探索

Coley在看過(guò)Stein的病歷之后，他便開(kāi)始思考如何復(fù)制Stein的康復(fù)過(guò)程。起初他的做法是向病人體內(nèi)注射活細(xì)菌。

Coley使用該療法治療的第一個(gè)病人是Zola，一位患有不可切除頸部肉瘤的意大利移民。Zola的腫瘤已擴(kuò)散至扁桃體并開(kāi)始阻塞喉部，當(dāng)時(shí)的他大概只剩下幾個(gè)星期的生命了。1891年5月，在征得Zola同意后Coley向他體內(nèi)注射了化膿性鏈球菌。由于化膿性鏈球菌的高傳染性，他必須將Zola隔離。但讓Coley失望的是，Zola注射細(xì)菌之后的反應(yīng)卻很微弱，并沒(méi)有出現(xiàn)感染樣癥狀。

盡管如此，經(jīng)過(guò)治療的一個(gè)月后他扁桃體上的腫瘤還是縮小了。10月的時(shí)候Zola的病情惡化，此時(shí)Coley去了趟歐洲并帶回來(lái)了些致病性更強(qiáng)的化膿性鏈球菌。在注射之后Zola的身體止不住地顫抖，并開(kāi)始惡心、嘔吐，渾身疼痛，發(fā)燒至40℃。他的頸部、頭部、面部開(kāi)始出現(xiàn)紅疹。而第二天，他的腫瘤便開(kāi)始化膿，縮小。兩周之后，Zola頸部的腫瘤消失了，雖然扁桃體的腫瘤還在，但已經(jīng)非常小了。

Zola的成功使Coley備受鼓舞，他開(kāi)始變得更加大膽。1891年至1893年間，他總共治療了12位病人，其中兩人死于化膿性鏈球菌感染。為了提高注射細(xì)菌的安全性，他決定使用加熱滅活的細(xì)菌。與此同時(shí)他開(kāi)始與病理學(xué)家和細(xì)菌生物學(xué)家合作，尋找其他類型的細(xì)菌。最終他確定了最佳的方案：使用滅活的釀膿鏈球菌（Streptococcus.pyogenes）和粘質(zhì)沙雷菌（Serratia marcescens）混合物，這就是著名的Coley Toxin（科利毒素）。

之后他隨導(dǎo)師Bull前往新成立的紐約癌癥醫(yī)院工作，在那里他獲得了更多的支持和資源。直到1933年退休，Coley一直在使用Coley Toxin治療癌癥患者。

在這40多年的時(shí)間里，Coley一共治療了超過(guò)1000名病人，其中大約500人接近完全緩解（near complete regression）。Coley Toxin的名氣越來(lái)越大，包括美國(guó)、英國(guó)、比利時(shí)、中國(guó)在內(nèi)的許多國(guó)家也開(kāi)始使用該療法。

Coley當(dāng)時(shí)并不知道毒素是如何起作用的，他只能慢慢摸索。但在治療的過(guò)程中Coley總結(jié)了對(duì)于療效非常關(guān)鍵的幾個(gè)因素：一是產(chǎn)生療效最關(guān)鍵的是能夠模擬人體的急性感染狀態(tài)，病人高燒是產(chǎn)生療效所必須的。二是在治療的前一兩個(gè)月病人必須每天注射或者隔天注射毒素。為了避免免疫耐受，注射的劑量必須依據(jù)病人的反應(yīng)逐漸提高。三是最好對(duì)原發(fā)或者轉(zhuǎn)移腫瘤進(jìn)行瘤內(nèi)注射（腫瘤可及的情況下）。四是為了防止復(fù)發(fā)，必須在腫瘤消失后依然每周注射并連續(xù)治療6個(gè)月以上。

坎坷之路

雖然Coley醫(yī)生治愈了為數(shù)眾多的癌癥患者，但其他醫(yī)生卻很難重復(fù)Coley醫(yī)生的治療效果。偶爾有一些醫(yī)生報(bào)道了使用Coley Toxin后病人病情緩解，但多數(shù)醫(yī)生發(fā)現(xiàn)在使用該毒素后病人的腫瘤并沒(méi)有縮小。究竟是什么原因?qū)е铝诉@種差異呢？

產(chǎn)生療效差異的一個(gè)重要原因是毒素生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量控制問(wèn)題。由于缺乏對(duì)于質(zhì)量穩(wěn)定性重要性的認(rèn)識(shí)，而且由于缺乏微生物學(xué)領(lǐng)域的技能培訓(xùn)，Coley只能依賴其他人來(lái)生產(chǎn)毒素，而且Coley一直沒(méi)有公開(kāi)發(fā)表Coley Toxin的詳細(xì)制備方法。在Coley醫(yī)生使用該毒素的幾十年內(nèi)，他至少使用了13種制備方法生產(chǎn)的毒素，其中多數(shù)毒素的毒性非常低。

很多醫(yī)生以及制藥公司（比如輝瑞旗下的Parke Davis）也自行制備過(guò)該毒素，但由于制備的毒素毒性太弱，而且并沒(méi)有產(chǎn)生預(yù)期的療效，很多醫(yī)生便得出Coley Toxin無(wú)效的結(jié)論。由于標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)流程的缺乏，使不同醫(yī)生或藥廠制造的毒素品質(zhì)不同，因此療效不一致也情有可原。

除此之外，毒素的使用方法對(duì)于其療效也有非常大的影響。正如Coley醫(yī)生自己總結(jié)的規(guī)律那樣，注射的頻率、部位以及毒素的治療周期對(duì)療效都有很大影響。比如盡管有些病人在6周之后就出現(xiàn)完全緩解，但此時(shí)并不能停止注射毒素。但其他醫(yī)生在使用Coley Toxin的過(guò)程中并沒(méi)有嚴(yán)格按照Coley總結(jié)的這些規(guī)則來(lái)進(jìn)行。而且毒素通常需要隔天注射，持續(xù)使用數(shù)月甚至數(shù)年，很少有醫(yī)生愿意在單個(gè)病人身上花費(fèi)如此大的精力。

Coley醫(yī)生的治療方式和理念毫無(wú)疑問(wèn)是非常超前的，當(dāng)時(shí)的人們對(duì)免疫系統(tǒng)的概念和功能缺乏認(rèn)識(shí)，也并不知道免疫反應(yīng)與腫瘤的關(guān)系。20世紀(jì)初，癌癥的放療手段逐漸興起，新儀器的出現(xiàn)可以使射線穿透力更強(qiáng)，殺滅身體內(nèi)部的腫瘤細(xì)胞。到了50年代，化療的出現(xiàn)使很多患者的腫瘤能夠在短時(shí)間內(nèi)快速縮小。相對(duì)于Coley Toxin制備的復(fù)雜性和使用上的繁瑣，放化療的標(biāo)準(zhǔn)化使用無(wú)疑是醫(yī)生們更好的選擇。

但對(duì)于晚期患者而言，快速縮小腫瘤體積并不能最終轉(zhuǎn)化為患者的生存優(yōu)勢(shì)。那Coley Toxin對(duì)于病人的生存期延長(zhǎng)是否有益呢？遺憾的是當(dāng)時(shí)并沒(méi)有雙盲的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，無(wú)法比較毒素與其他治療手段產(chǎn)生的患者生存期差異。

1963年，由于反應(yīng)停事件的影響，F(xiàn)DA對(duì)新藥的臨床研究開(kāi)始實(shí)施嚴(yán)格的監(jiān)管。盡管Coley Toxin已經(jīng)有70年的歷史，但FDA認(rèn)為Coley Toxin必須進(jìn)行嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)，確定其療效之后才能被批準(zhǔn)上市。由于Coley Toxin本就不是主流 （只對(duì)肉瘤等一部分類型的腫瘤有效），也很少有醫(yī)生愿意花費(fèi)精力研究它的有效性（60年代至今有過(guò)一些小規(guī)模相關(guān)臨床研究），所以Coley Toxin逐漸消失在了醫(yī)生的視野中，以至于現(xiàn)在有些腫瘤科醫(yī)生都沒(méi)有聽(tīng)說(shuō)過(guò)這個(gè)名詞。

雖然Coley Toxin的作用機(jī)制研究對(duì)于我們理解腫瘤免疫仍具有非常重要的意義，但作為治療手段，Coley Toxin早已被淹沒(méi)在現(xiàn)代腫瘤免疫療法的洪流之中。腫瘤免疫療法的發(fā)展經(jīng)過(guò)了曲折而漫長(zhǎng)的過(guò)程，經(jīng)歷了從Coley Toxin到卡介苗、各種細(xì)胞因子、腫瘤疫苗、傳統(tǒng)細(xì)胞療法的發(fā)展才有了今天的檢查點(diǎn)抑制劑，CAR-T療法以及各種組合療法。

無(wú)數(shù)的醫(yī)生，無(wú)數(shù)的病人，無(wú)數(shù)的科研工作者為現(xiàn)代免疫學(xué)的發(fā)展做出了貢獻(xiàn)，正是由于這些人的努力才有了今天的腫瘤免疫療法。我們最先應(yīng)該感謝的，是這位在黑暗中探索，對(duì)醫(yī)學(xué)抱有極大熱情的腫瘤免疫療法之父——William Coley醫(yī)生。