夏 杰，敖洪萍

（貴州醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院，貴州 凱里 556000）

螺內(nèi)酯是醛固酮的非選擇性競爭拮抗藥。主要通過在遠曲小管末端和集合管拮抗醛固酮與其受體結(jié)合，發(fā)揮利尿、防止組織纖維化等作用。臨床常用于高血壓、慢性心力衰竭、原發(fā)醛固酮增高癥等疾病。小劑量螺內(nèi)酯發(fā)揮腎臟保護作用，而大劑量螺內(nèi)酯（60 mg tid po）可能起類醛固酮作用，導致腎臟纖維化。本文通過介紹一例大劑量螺內(nèi)酯加重腎臟損害的病例，并對其作用機理進行分析討論，以引起臨床醫(yī)師和臨床藥師重視。

1 病史摘要

患者男，73歲，身高171 cm，體重87 kg，因“血壓升高20余年，左上肢麻木3年余”于2014年10月20日入院。2型糖尿病10余年，7年前有輕微腦出血史，3年前出現(xiàn)左上肢麻木感，走路左偏伴頭暈，常年服用多種降壓藥，血壓維持在180～220/100～110 mmHg。否認煙、酒、藥物依賴等不良嗜好，否認藥物過敏史。查體：T：36.5℃，P：80次/分，R：20次/分，BP:221/106 mmHg。雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。心率80次/分，雙下肢不腫。入院診斷：1.高血壓3級：極高危；2.2型糖尿?。阂葝u素抵抗。診療經(jīng)過：入院查肌酐141 umol/L，尿蛋白2+。11.3考慮原發(fā)性醛固酮增多癥，診斷性治療調(diào)整螺內(nèi)酯片至60 mg tid，同時停用厄貝沙坦。11.8患者癥狀穩(wěn)定，強烈要求出院，未能繼續(xù)觀察?；颊呔唧w血壓、治療方案調(diào)整、腎功能及電解質(zhì)見表1。

表1 患者血壓、藥物治療及腎功能變化（n）

2 分析討論

2.1 患者腎損傷加重與大劑量螺內(nèi)酯的相關(guān)性評價

患者入院時已有腎功能不全，入院后使用多種藥物控制血壓、血糖，期間定期復查肌酐，肌酐呈緩慢上升趨勢，但較為平穩(wěn)。其中10.30因eGFR＜45 mL/min，于10.31停用二甲雙胍、格列美脲，換用胰島素控制血糖。11.2復查肌酐，估算eGFR 45.0，腎功能較前改善。11.3螺內(nèi)酯調(diào)整為60mg tid po，之前藥物未有改變。11.5復查肌酐，估算eGFR 33.4，出現(xiàn)迅速下降現(xiàn)象。11.7復查肌酐，估算eGFR 30.5，進一步下降。監(jiān)測病程中腎功變化，患者腎功能迅速惡化與大劑量的螺內(nèi)酯使用具有明顯時間相關(guān)性。有研究[1]指出，大劑量的螺內(nèi)酯可以明顯加重自發(fā)性高血壓大鼠腎臟纖維化。李海濱[2]等在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上將69例重度心力衰竭患者隨機分為小劑量螺內(nèi)酯組（20 cmg/d）和大劑量螺內(nèi)酯組（60～300 cmg/d）進行前瞻性研究分析，治療6個月后，兩組的血肌酐較治療前均顯著升高（P＜0.01），大劑量組較小劑量組略升高，且有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。因此，有理由高度懷疑患者腎功能迅速惡化是因使用大劑量螺內(nèi)酯所致。臨床藥師立即提醒醫(yī)師停用螺內(nèi)酯，防止腎功能進一步損傷。

2.2 大劑量螺內(nèi)酯加重腎臟損傷的機制

螺內(nèi)酯通過減少尿蛋白的排泄、膠原的沉積、抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β、鹽皮質(zhì)激素受體（MR）表達，減少醛固酮和血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生，減輕其對腎臟的損傷[3]。大劑量螺內(nèi)酯加重腎臟損害的機制尚不明確，但Massaad[4]等發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯具有激動和拮抗腎小管上皮細胞鹽皮質(zhì)激素受體的雙重效應，濃度低時主要為拮抗效應，濃度高時主要為激動效應，類似醛固酮的作用。成彩聯(lián)[1]等發(fā)現(xiàn)，大劑量螺內(nèi)酯能上調(diào)腎臟醛固酮受體的表達，腎組織中升高的醛固酮受體不但因結(jié)合了大量的螺內(nèi)酯表現(xiàn)激動效應，而且還有部分醛固酮受體可結(jié)合醛固酮或被其他激素而激活（如孕激素、糖皮質(zhì)激素等），兩種效應相加，加重了腎臟纖維化，故上調(diào)腎臟醛固酮受體表達可能是大劑量螺內(nèi)酯致纖維化的另一原因。由此可見，小劑量的螺內(nèi)酯能起到阻止RAAS系統(tǒng)，達到保護腎臟功能；大劑量的螺內(nèi)酯反而會激活醛固酮受體，可加重腎臟纖維化。

2.3 藥物治療方案擬定

對于不能耐受大劑量螺內(nèi)酯的患者，《2016TES臨床實踐指南：原發(fā)性醛固酮增多癥的管理》推薦使用依普利酮進行代替性治療。依普利酮是一種高選擇性的醛固酮受體拮抗劑，與螺內(nèi)酯相比，因其對MR選擇性高，對雄性激素受體、孕激素受體選擇性低，降低了男性乳房發(fā)育、女性月經(jīng)失調(diào)、性欲低下等不良反應，其長期大量使用是否會造成腎損傷不得而知。有研究表明[5]，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑高度選擇性地阻斷了AT1受體，與ACEI聯(lián)合直接抑制經(jīng)典ACE途徑和旁路途徑的血管緊張素Ⅱ的生成，可能避免醛固酮逃逸現(xiàn)象，從而能夠有效地治療原發(fā)性醛固酮增多癥。

對患者整個血壓控制情況分析，未使用大劑量螺內(nèi)酯前血壓控制良好，聯(lián)合使用CCB、ARB、利尿劑、小劑量螺內(nèi)酯也具有良好的降壓效果。使用大劑量螺內(nèi)酯后，血壓未見明顯下降，原發(fā)性醛固酮增多癥可能性不大。因此，多種降壓藥物聯(lián)合使用對于該類患者是一種不錯的治療選擇。但同時使用時應定期檢測血鉀水平及腎功能，特別在腎功能不全的患者要警惕高血鉀的發(fā)生。

3 結(jié) 論

臨床工作中，多在診斷為原發(fā)性醛固酮增多癥時使用大劑量螺內(nèi)酯治療。若在尚未明確診斷時，盡量避免使用大劑量螺內(nèi)酯，防止急性腎損害不良反應的發(fā)生。對于不能耐受大劑量螺內(nèi)酯的患者，換用依普利酮或使用多種降壓藥物聯(lián)合治療會是不錯的藥物治療方案。

[1] 成彩聯(lián),婁探奇,.大劑量螺內(nèi)酯對自發(fā)性高血壓大鼠腎臟纖維化的影響[J].中華腎臟病雜志,2008,24(1):40-44.

[2] 李海濱,周君.大劑量螺內(nèi)酯對心力衰竭患者心室重構(gòu)的影響[J].臨床薈萃,2006,21(3):190-191.

[3] 危志強,黃 猻,房向東,等.螺內(nèi)酯治療腎間質(zhì)纖維化的機制研究進展[J].山東醫(yī)藥,2012,52(22):93-96.

[4] Massaad C,Immbes M,Aggerbeck M,et al.Cell-specific,promoter-dependent mineralocorticoid agonist activity of spironlactone[J].Mol Pharmacol,1997,51:285-292.

[5] 鄭 茵.腎 素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)基因多態(tài)性與心血管疾病關(guān)系的研究進展[J].心血管病學進展,2006,27:58-62.