范婷 趙志剛

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染一直都是神經(jīng)外科面臨的一大難題，尤其在圍手術(shù)期，患者一旦發(fā)生感染，將嚴(yán)重影響臨床療效與預(yù)后，甚至危及生命。雖然抗菌藥物廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療與預(yù)防，但由于血腦屏障的存在，部分抗菌藥物難以有效通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，達(dá)到有效抗菌濃度，從而影響抗感染效果。因此，通過對抗菌藥物透過血腦屏障的研究，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療與預(yù)防提供重要的理論依據(jù)和用藥指導(dǎo)，現(xiàn)綜述如下。

1 血腦屏障與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療

血腦屏障（blood-brain barrier， BBB）是由腦內(nèi)的血管內(nèi)皮細(xì)胞通過各種連接蛋白彼此緊密相連，并與周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞相互作用形成的特殊的細(xì)胞屏障系統(tǒng)，用于保證大腦的能量供給和微環(huán)境的穩(wěn)定[1]。血腦屏障的存在對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷與治療是一把雙刃劍。一方面，血腦屏障嚴(yán)格限制血液中的神經(jīng)毒性物質(zhì)、炎癥因子、免疫細(xì)胞等進(jìn)入CNS，并將CNS 中的代謝產(chǎn)物和神經(jīng)毒性物質(zhì)排出腦外[2]；另一方面，血腦屏障也成為治療藥物到達(dá)腦脊液與腦組織的天然屏障，給中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療帶來重大挑戰(zhàn)[3]。

2 影響藥物透過血腦屏障的因素

藥物透過血腦屏障受多種因素的影響：①藥物的理化性質(zhì)：藥物的分子量、脂溶性、電離程度。一般來說，藥物的分子量越小、脂溶性越高、血漿中電離程度越小的藥物，更容易透過血腦屏障[4]。②藥物的血漿蛋白結(jié)合率：藥物與血漿蛋白結(jié)合率越低，其透過血腦屏障的能力就越高[5]。③血漿-腦脊液pH梯度：當(dāng)腦膜發(fā)生炎癥時，腦脊液的pH值下降，使血漿-腦脊液pH梯度增加，從而增加藥物的通透率。④腦脊液的蛋白質(zhì)濃度：當(dāng)腦膜發(fā)生炎癥時，腦脊液中的蛋白質(zhì)濃度升高，導(dǎo)致游離藥物濃度降低，削弱其透過血腦屏障的能力[6]。⑤腦脊液與血液間的滲透壓：改變腦組織與血液間的滲透壓，可以瞬時改變腦血管內(nèi)皮細(xì)胞連接蛋白的分布，增大其血腦屏障通透性[7]。⑥內(nèi)向載體親和力：血腦屏障上存在一些內(nèi)向載體，用于小分子藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)，當(dāng)藥物與這些載體的親和力越高，越容易透過血腦屏障[8]。⑦其他：藥物的相互作用、局部腦血流量、藥物運(yùn)載體、給藥方式等都會影響藥物透過血腦屏障。

3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病原菌分布與耐藥現(xiàn)狀

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病原菌分布：有研究統(tǒng)計(jì)了1997年8月～2006年9月送檢的970株腦脊液標(biāo)本中分離出的致病菌，發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病原菌分布有以下特點(diǎn)：①以革蘭陽性球菌（70%）為主，其中又以凝固酶陰性葡萄球菌（62.1%，表皮葡萄球菌在其中占第一位，為25.2%）為主，其次為金黃色葡萄球菌（9.4%）、腸球菌屬（2.8%）。②革蘭陰性桿菌僅占約25.2%，其中以不動桿菌屬（6.9%）及腸桿菌屬（5.0%）為主，銅綠假單胞菌、大腸桿菌及肺炎克雷伯菌分別各占約2%[9]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病原菌耐藥現(xiàn)狀：中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病原菌耐藥情況嚴(yán)重，革蘭陽性菌中，金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌對甲氧西林耐藥率分別高達(dá)68%和93.3%，對常用抗菌藥物均高度耐藥，但對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺仍保持高度敏感性。革蘭陰性病原菌中腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL）的比例高達(dá)75%，鮑曼不動桿菌對多數(shù)臨床常用抗菌藥物的耐藥率均超過30%[10]。

4 各類抗菌藥透過血腦屏障的能力

4.1 β內(nèi)酰胺類 β內(nèi)酰胺類藥物分子量約為400 Da，血漿蛋白結(jié)合率為 0～95%，pKa值為 2.75～4，呈弱酸性[11]。此類藥物的特點(diǎn)是對于敏感菌存在較高的抗菌活性、副作用發(fā)生率相對較低。此類藥物在有炎癥腦脊液中的濃度高于無炎癥腦脊液中的濃度。

青霉素類藥物對流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌及肺炎鏈球菌引起的腦膜炎一直有很好的療效，但耐藥率也在逐年升高，故可以與β內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)用以增強(qiáng)療效[12]。

頭孢菌素類藥物中，一代、二代頭孢菌素的血腦通透性較低。一代頭孢菌素中頭孢唑林在有炎癥腦脊液中和無炎癥腦脊液中都無法測出藥物濃度[13]。二代頭孢菌素中頭孢呋辛透過血腦屏障的能力較好，是唯一一個可以達(dá)到最低抑菌濃度（MIC）的藥物[14]。三代頭孢菌素中頭孢曲松血腦屏障透過率為5%～15%[15]。頭孢他啶難以透過正常的血腦屏障，只有當(dāng)腦膜受損時，血腦屏障透過率才能達(dá)到17%～30%[16]。四代頭孢菌素中頭孢吡肟可通過炎性血腦屏障，在無炎癥時其血腦屏障透過率為10%～15%[17]。五代頭孢菌素中頭孢洛林酯在無炎癥時其血腦屏障透過率為3%，有炎癥時可以達(dá)到14%～15%[18]。

碳青霉烯類藥物抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，不易耐藥，廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療，其中亞胺培南、美羅培南均有良好的血腦通透性，但是有薈萃分析顯示，亞胺培南中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于美羅培南[19]。

4.2 氨基糖苷類 氨基糖苷類藥物分子量約為400Da，血漿蛋白結(jié)合率較低，具有親水性，血腦屏障透過率很低，又因其具有耳、腎毒性，其劑量增加范圍小，很難在腦脊液中達(dá)到有效抗菌濃度，很少用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療[20]。

4.3 喹諾酮類 多數(shù)喹諾酮類藥物分子量約為300Da，血漿蛋白結(jié)合率較低（為20%～40%），中度親酯，在正常腦脊液和血漿中一般不解離[21]。在腦膜無炎癥時，喹諾酮類藥物的血腦屏障透過率遠(yuǎn)高于β內(nèi)酰胺類藥物，如左氧氟沙星可以高達(dá)71%[22]。在腦膜出現(xiàn)炎癥時，喹諾酮類藥物的血腦屏障透過率可以超過70%[23]。但是，喹諾酮類藥物存在明顯的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，發(fā)生率約為2.9%，因此喹諾酮類藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療中應(yīng)當(dāng)慎用[24]。

4.4 磺胺類與乙胺嘧啶類 磺胺類與乙胺嘧啶類分子量為170～300Da，血漿蛋白結(jié)合率較高，具有親脂性[25]，因此磺胺類與乙胺嘧啶類藥物具有較高的血腦屏障透過率。研究表明，磺胺甲嗯唑和甲氧芐啶在腦膜無炎癥的條件下，其血腦屏障通透率分別為12%和18%，炎癥條件下可以達(dá)到30%和50%[26]。此類藥物可以用于敏感菌（如李斯特菌、星狀諾卡菌等）、真菌和寄生蟲（如南美芽生菌和弓形蟲）導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療。這類藥物并不常用，因?yàn)槠渚哂休^高的細(xì)菌耐藥性，有研究表明，凝固酶陰性葡萄球菌對磺胺甲嗯唑和甲氧芐啶的耐藥性達(dá)到了74%[27]。

4.5 糖肽類 糖肽類藥物分子量較高（1 400Da以上），血漿蛋白結(jié)合率范圍為50%（萬古霉素）至90%（替考拉寧）[28]，具有親水性，因此糖肽類的血腦透過率較低。萬古霉素不能迅速穿過正常血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，但在腦膜炎癥時，萬古霉素血腦屏障透過率可以成倍增加，達(dá)到有效抑菌濃度[29]。因?yàn)槿f古霉素血腦屏障透過率較低，因此如果致病菌對其他藥物敏感（如青霉素、頭孢菌素等）時，不推薦應(yīng)用萬古霉素。即使對其他藥物耐藥，應(yīng)用萬古霉素時也需要聯(lián)合其他藥物，不能單獨(dú)用藥[30]。

4.6 大環(huán)內(nèi)酯類 大環(huán)內(nèi)酯類藥物分子量較高（約750Da），具有親脂性，可以抑制P-糖蛋白（P-glycoprotein， P-gP），血腦屏障透過率較低，抗菌效果不佳，在神經(jīng)外科中并不常用[31]。

4.7 抗結(jié)核類 目前一線抗結(jié)核藥為異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福平、鏈霉素，這類藥物治療效果好而副作用低。有研究表明，這些藥物的血腦屏障透過率分別為 85%、80%、25%、15%、15%[32]，可以看出異煙肼和吡嗪酰胺血腦屏障透過率很高，而乙胺丁醇、利福平、胺鏈霉素血腦屏障透過率并不理想，但在急性期，炎癥可以導(dǎo)致此類藥物血腦屏障透過率增高，因此這些藥物仍可用于強(qiáng)化期抗結(jié)核治療[33]。

4.8 甲硝唑和克林霉素 甲硝唑是一種分子量小、具有親脂性的藥物，對大多數(shù)厭氧菌都有抗菌作用，可以用于細(xì)菌性腦膿腫的治療。無論是在動物實(shí)驗(yàn)，還是在人體實(shí)驗(yàn)中，都證實(shí)了甲硝唑極易透過血腦屏障[34]。克林霉素分子量為425Da，具有較高的血漿蛋白結(jié)合率，其血腦屏障透過率很低，但當(dāng)腦膜炎癥時，其血腦屏障透過率升高，并可進(jìn)入腦膿腫的膿液中。

4.9 惡唑烷酮類 利奈唑胺是第一個批準(zhǔn)上市的惡唑烷酮類藥物，主要用于治療由耐藥革蘭氏陽性菌引起的感染性疾病。利奈唑胺極易透過血腦屏障，其血腦屏障透過率高達(dá)70%[35]。雖然利奈唑胺僅為抑菌劑，但是其已成功應(yīng)用于神經(jīng)外科感染的治療[36]。

4.10 各類抗菌藥物的血腦屏障透過率 見表1。

表1 各類抗菌藥物的血腦屏障透過率（%）

5 小結(jié)

根據(jù)抗菌藥物是否容易透過血腦屏障，可將其分為三類：①較易透過血腦屏障，如磺胺類、利奈唑胺、硝唑類、異煙肼、吡嗪酰胺、部分喹諾酮類等；②一般不易透過血腦屏障，但能透過有炎癥的血腦屏障，如青霉素、頭孢呋辛、第三～五代頭孢菌素、美羅培南、萬古霉素、去甲萬古霉素、克林霉素等；③難以透過血腦屏障，如多數(shù)第一、二代頭孢菌素類、替考拉寧、多數(shù)氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素等。

從有效透過血腦屏障的角度來說，理想的治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的藥物應(yīng)該具有分子量小、親脂性好、血漿蛋白結(jié)合率低、與內(nèi)向載體親和力強(qiáng)等特點(diǎn)，當(dāng)幾種藥物的抗菌譜、耐藥性、毒副作用等類似時，應(yīng)該選擇血腦屏障透過率相對較高的藥物，以提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療效果，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，促進(jìn)患者早日康復(fù)。

目前也有很多種增加抗菌藥物血腦屏障透過率的方式，如選擇鞘內(nèi)或腦室內(nèi)給藥、使用冰片等具有芳香開竅作用的中藥輔助給藥、使用化學(xué)制劑（如高滲溶液）或生物制劑（如血管活性物質(zhì)）增加血腦屏障的通透性、使用靶向載體或其他藥物載體對抗菌藥物的劑型進(jìn)行改造以增加抗菌藥物的血腦屏障透過率等。雖然這些方式都可以增加抗菌藥物血腦屏障透過率，但是仍然需要對其安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行多維度的評估，才能用于臨床中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療。

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