常 偉，丁 敏，周建華，張明雷

(新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院腫瘤科，河南 新鄉(xiāng) 453000)

人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，Her-2)是人表皮生長因子受體家族的第2位成員，有研究發(fā)現(xiàn)，其高表達(dá)與乳腺癌患者的早期轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良密切相關(guān)[1-2]。曲妥珠單抗是重組人源化抗P185 Her-2單克隆抗體，與Her-2蛋白有高度的親和力，并可部分對抗Her-2過表達(dá)產(chǎn)生的促腫瘤生長作用[3]。目前，紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗是Her-2過表達(dá)乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，但對于經(jīng)濟(jì)相對落后地區(qū)，該方案的使用仍然受到患者經(jīng)濟(jì)水平和醫(yī)療條件的限制，并且關(guān)于二、三線使用紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗治療Her-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的結(jié)果尚無一致結(jié)論，因此，本研究旨在探討二、三線使用該聯(lián)合方案治療Her-2過表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2012年3月至2015年3月新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院收治的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者為研究對象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理活組織檢查確診；免疫組織化學(xué)聯(lián)合原位雜交技術(shù)檢測結(jié)果為Her-2過表達(dá)且基因擴(kuò)增的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；卡氏(Karnofsky，KPS)評分[4]≥60分；左心室射血分?jǐn)?shù)≥55%，心電圖正常；有客觀可評價的病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：無足夠的骨髓及臟器功能儲備；預(yù)計生存期<3個月；對紫杉醇或曲妥珠單抗過敏或禁忌者；不愿加入本試驗者。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)共納入58例Her-2過表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，均為女性；年齡32～61歲，中位年齡40歲；既往已行一線化學(xué)治療34例，二線化學(xué)治療24例；既往使用過紫杉類藥物26例，既往未使用過紫杉類藥物32例；病理類型均為浸潤性導(dǎo)管癌；雌激素受體和(或)孕激素受體陽性21例，陰性37例；有1個部位轉(zhuǎn)移者20例，2個部位轉(zhuǎn)移者21例，3個及以上部位轉(zhuǎn)移者17例。所有患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會論證批準(zhǔn)。

1.2治療方案所有患者治療周期的第1天使用紫杉醇(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20058719)和曲妥珠單抗(上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20170037)。紫杉醇175 mg·m-2靜脈滴注，每21 d重復(fù)1次?；颊呓邮茏仙即贾委熐熬Ｒ?guī)給予地塞米松和5-羥色胺受體阻斷劑預(yù)防不良反應(yīng)。曲妥珠單抗的首次劑量為8 mg·kg-1，第2次及以后的維持劑量為6 mg·kg-1，藥物溶于生理鹽水500 mL 90 min滴完，不允許靜脈推注或快速滴注。首次應(yīng)用曲妥珠單抗時要觀察至少6 h(即在輸注完后4.5 h)。如果首次應(yīng)用無不良事件，第2次用藥的觀察期可縮短至2 h(即輸注完后30 min)。曲妥珠單抗的總量根據(jù)患者的實際體質(zhì)量計算，如果治療期間患者的體質(zhì)量變化>10%，曲妥珠單抗的總量需重新計算，曲妥珠單抗每21 d重復(fù)1次。所有患者均治療2個周期以上，每周期化學(xué)治療前后檢查血常規(guī)、肝腎功能和心電圖、心功能，若左心室射血分?jǐn)?shù)與基線比較降低10%或以上，或左心室射血分?jǐn)?shù)在50%以下，則立即停止應(yīng)用曲妥珠單抗。中性粒細(xì)胞低于1.0×109L-1者給予粒細(xì)胞集落刺激因子治療。

1.3療效評定標(biāo)準(zhǔn)采用腫瘤客觀療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]評價治療效果：完全緩解(complete remission，CR)：所見腫瘤病變完全消失，并至少維持4周以上；部分緩解(partial remission，PR)：腫瘤病灶的最大徑及最大垂直徑的乘積減少50%以上，并維持4周以上，無新的病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定(stable disease，SD)：腫瘤病灶的兩徑乘積縮小50%以下或增大25%以內(nèi)，無新的病變出現(xiàn)，并至少維持4周以上；進(jìn)展(progressive disease，PD)：腫瘤病灶的兩徑乘積增大25%以上或出現(xiàn)新病灶；新出現(xiàn)胸腹水，且腫瘤細(xì)胞呈陽性，亦判定為PD。有效率=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。毒性反應(yīng)按照世界衛(wèi)生組織抗癌藥物毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)[5]評價，分為0～Ⅳ度。

1.4隨訪治療后采用門診和電話相結(jié)合形式進(jìn)行隨訪，隨訪終點為2017年2月28日，患者出院后隨訪終點事件為腫瘤特異性死亡，記錄患者3 a生存率。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS 18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料使用構(gòu)成比或率表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1治療效果58例患者中，53例完成至少2個周期的聯(lián)合化學(xué)治療，5例因不能耐受的不良反應(yīng)而退出，本研究的脫落率為8.6%(5/58)。53例患者的化學(xué)治療周期為6～8個周期，其中CR 6例，PR 24例，SD 12例，PD 11例，治療有效率為56.6%(30/53)。53例患者的3 a生存率為28.3%(15/53)。既往未使用過紫杉類藥物患者的有效率顯著高于既往使用過者(P<0.05)，既往治療情況、雌孕激素受體情況及轉(zhuǎn)移部位的數(shù)量對治療效果無明顯影響(P>0.05)；既往已行一線化學(xué)治療患者的3 a生存率顯著高于既往已行二線化學(xué)治療者(P<0.05)，既往是否使用過紫杉類藥物、雌孕激素受體情況及轉(zhuǎn)移部位的數(shù)量對患者3 a生存率無明顯影響(P>0.05)；見表1。

表1不同臨床特征患者的療效比較

Tab.1Comparisonofefficacyofpatientswithdifferentclinicalfeatures

臨床特征n有效/例(%)χ2P3 a生存/例(%)χ2P既往治療 一線化學(xué)治療3322(66.6)3.6050.05813(39.4)5.3020.021 二線化學(xué)治療208(40.0)2(10.0)既往紫杉類用藥 未使用2820(71.4)5.3110.0218(28.6)0.0020.963 使用2510(40.0)7(28.0)雌孕激素受體 陽性219(42.9)2.6760.1023(14.3)3.3670.066 陰性3221(65.6)12(37.5)轉(zhuǎn)移部位 1個1911(57.9)7(36.8) 2個199(47.4)1.2910.5244(21.1)1.1950.550 3個及以上1510(66.6)4(26.7)

2.2不良反應(yīng)患者常見不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、惡心和嘔吐、腹瀉、皮疹、周圍神經(jīng)毒性、肝功能異常、心力衰竭、寒戰(zhàn)和發(fā)熱、脫發(fā)等。其中中性粒細(xì)胞減少(75.5%,40/53)、貧血(71.7%,38/53)和血小板減少(50.9%,27/53)最常見，為主要的不良反應(yīng)，并且存在Ⅲ度及以上級別，見表2。不同臨床特征患者中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表253例患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

Tab.2Adversereactionsin53patients

不良事件分度ⅠⅡⅢⅣ中性粒細(xì)胞減少911173貧血28640血小板減少19530惡心和嘔吐10400腹瀉9300皮疹12200周圍神經(jīng)毒性22400肝功能異常16400心力衰竭4000寒戰(zhàn)和發(fā)熱21000脫發(fā)6800

表3不同臨床特征患者的主要不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

Tab.3Comparisonofthemainadversereactionsofpatientswithdifferentclinicalfeatures

臨床特征n中性粒細(xì)胞減少/例(%)χ2P貧血/例(%)χ2P血小板減少/例(%)χ2P既往治療 一線化學(xué)治療3325(75.6)0.1070.74425(75.6)0.4950.48217(51.5)1.2710.260 二線化學(xué)治療2015(75.0)13(65.0)10(50.0)既往紫杉類用藥 未使用2817(60.7)0.9210.33715(53.6)0.3920.53211(39.3)0.0770.782 使用2523(92.0)23(92.0)16(64.0)雌孕激素受體 陽性2114(66.7)0.4400.50714(66.7)0.3330.56410(47.6)1.2710.260 陰性3226(81.3)24(75.0)17(53.1)轉(zhuǎn)移部位 1個1911(57.9)13(68.4)8(42.1) 2個1916(84.2)1.7830.41011(57.9)0.9660.61710(52.6)0.0280.986 3個及以上1513(86.7)14(93.3)9(60.0)

3 討論

病理學(xué)研究表明，Her-2在大約25%的乳腺癌患者中呈陽性過表達(dá)，Her-2過表達(dá)可能直接影響患者的生存預(yù)后，使各種治療包括手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療的預(yù)后相對不良，而Her-2受體抑制劑曲妥珠單抗可競爭性地結(jié)合Her-2受體，從而影響Her-2受體下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，達(dá)到抑制腫瘤生長的目的[2]。紫杉醇是一種細(xì)胞毒類抗癌藥物，為微管抑制劑，可促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管，而后通過防止去多聚化過程而使微管穩(wěn)定化，這種穩(wěn)定化作用抑制微管網(wǎng)正常動力學(xué)重組，而微管網(wǎng)的重組是維持細(xì)胞生命周期和細(xì)胞分裂活動所必需的，因此，它具有抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用[6]。有研究表明，曲妥珠單抗單藥治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效率為 11%～26%，而聯(lián)合紫杉類藥物后有效率可明顯提高到36%～88%[7]。雖然兩藥的聯(lián)合已逐步成為一線治療的首選方案，但對于經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，該聯(lián)合方案作為一線首選尚不可行，因此，本研究評價了二、三線使用曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇對于Her-2過表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效和安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥的有效率為56.6%，3 a生存率為28.3%。本研究還發(fā)現(xiàn)，既往未使用紫杉類藥物患者的有效率顯著高于既往使用者，而既往已行一線化學(xué)治療患者的3 a生存率顯著高于既往已行二線化學(xué)治療者，聯(lián)合化學(xué)治療的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，不同臨床特征患者中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少發(fā)生率比較差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。

MONTEMURRO等[8]在23例Her-2過表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中評價了聯(lián)合用藥的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)其客觀反應(yīng)率為70%，其中1例患者達(dá)到了CR，治療中最主要的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少。周寧寧等[9]的研究認(rèn)為，二、三線使用曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇方案治療Her-2高表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌近期療效較高，其客觀緩解率為63.64%，中位疾病進(jìn)展時間5.4個月，不良反應(yīng)輕，患者可以耐受。本研究的總體療效和安全性結(jié)果與之基本一致，但本研究還發(fā)現(xiàn)，既往未使用紫杉類藥物患者的客觀有效率高于既往使用者，既往已行一線化學(xué)治療患者的3 a生存率高于既往已行二線化學(xué)治療者，可能是患者機(jī)體增強(qiáng)了對紫杉類藥物的耐藥性，使得既往未使用者更有效，而在本研究納入的已行二線化學(xué)治療的患者中也有相當(dāng)一部分患者已使用了紫杉類藥物，因此造成了這樣的差異結(jié)果。

綜上所述，本研究認(rèn)為二、三線使用曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療Her-2過表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者仍有較好療效，并且安全、可耐受；且對既往未使用紫杉類藥物和僅行一線化學(xué)治療患者的療效更優(yōu)。曲妥珠單抗和紫杉類藥物聯(lián)合治療Her-2過表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者仍具有巨大優(yōu)勢，以往未使用過曲妥珠單抗和紫杉類藥物治療的Her-2過表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者可優(yōu)先考慮使用曲妥珠單抗。對于使用過紫杉醇的患者曲妥珠單抗與哪些化學(xué)治療藥物聯(lián)合能取得更好療效需要進(jìn)一步臨床試驗探索。目前，曲妥珠單抗在河南省已納入各種醫(yī)療保險報銷目錄，從經(jīng)濟(jì)效益比著眼，其有較好的臨床應(yīng)用前景。

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