馬樂萍，田麗萍，*，張義暉，王金輝，薛琳

（1.石河子大學(xué)藥學(xué)院，新疆石河子832000；2.石河子蔬菜研究所，新疆石河子832000）

籽瓜 Citrullus lanatus.convar megulaspemus（L.），又名打瓜，是西北地區(qū)主要經(jīng)濟(jì)作物，其中新疆為主產(chǎn)區(qū)，其面積、產(chǎn)量占全國的90%?！侗静菥V目》及《飲膳正要》中記載“籽瓜汁，主消渴，治心煩，解尿毒”，飲用籽瓜汁可平糖，穩(wěn)糖，解糖毒。經(jīng)常食用籽瓜可止咳喘，利尿頻，平干燥，潤心肺，排毒氣，防衰老和增體魄的作用。籽瓜在瓜類栽培中占有一定的地位，但缺乏活性方面應(yīng)有的研究，目前所見籽瓜資料一般套用普通西瓜資料，故對籽瓜進(jìn)行活性方面的研究勢在必行[1]。本課題組前期安全性評價(jià)試驗(yàn)中證明籽瓜濃縮汁的安全性很高，具有很好的開發(fā)利用價(jià)值。系統(tǒng)藥理學(xué)為人們從整體水平來研究中藥復(fù)方提供了可行的理論與思路。其可用于藥物作用機(jī)制的研究與新藥開發(fā)。通過該理論方法對單味藥開展研究，篩選活性成分并預(yù)測其網(wǎng)絡(luò)靶點(diǎn)，從系統(tǒng)水平闡明其作用機(jī)制；預(yù)測該藥物對其他疾病的潛在治療作用。利用該理論方法從分子和系統(tǒng)水平上來揭示單味藥在治療某個(gè)疾病中的作用機(jī)制。本文通過對籽瓜濃縮汁的降血糖和降血脂方面的活性進(jìn)行研究，系統(tǒng)的闡釋籽瓜在降血糖和降血脂方面的活性，并為新型降血糖降血脂保健品研究提供一定的理論依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

SK-5200型超聲波清洗器：上海科導(dǎo)超聲儀器有限公司；HHS-1-Ni電熱水浴鍋：北京市永光明醫(yī)療儀器廠；RE-2000型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀：上海亞榮生化儀器廠；SHZ-D（Ⅲ）型循環(huán)水式真空泵：鞏義市英峪子華儀器廠；BP211D型電子天平：賽多利斯科學(xué)儀器（北京）有限公司；3001型酶標(biāo)儀：賽默飛世爾（上海）儀器有限公司。

1.2 藥物與試劑

籽瓜濃縮汁（去皮去籽→壓榨取汁→酶處理→滅酶→離心分離→過濾→濃縮→殺菌即得）：石河子博華駝鈴生物科技有限公司；試驗(yàn)用水為蒸餾水；格列本脲片（批號：120203）：天津太平洋制藥有限公司；四氧嘧啶（批號：140312）：上海藍(lán)季科技發(fā)展有限公司；鏈脲佐菌素（批號：140217）：上海如吉生物科技有限公司；辛伐他丁片（批號：1311317）：山東鳳凰制藥有限公司；10%fat實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼料（批號：20140425）、45%fat實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼料（批號：20140425）：江蘇美迪森生物醫(yī)藥有限公司。

1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

清潔級昆明種小鼠：石河子大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，雄性，體重 18 g～22 g，生產(chǎn)許可證號 SCXK（新）2013-0033，飼養(yǎng)于石河子大學(xué)藥學(xué)院動(dòng)物房。

2 方法

2.1 籽瓜濃縮汁中化合物的系統(tǒng)藥理學(xué)研究

通過西北農(nóng)林科技大學(xué)王永華教授實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)，利用系統(tǒng)藥物打靶軟件SysDT及藥物組合軟件PreDC對籽瓜濃縮汁活性成分進(jìn)行篩選。通過構(gòu)建化合物-靶點(diǎn)-疾病（compound-target-disease，C-T-D）網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，整體地揭示分子-靶點(diǎn)蛋白與靶點(diǎn)蛋白-疾病表型的關(guān)聯(lián)，并從網(wǎng)絡(luò)層面研究籽瓜濃縮汁的降血糖作用。對李倩楠等[2]分離鑒定的8個(gè)化合物進(jìn)行靶點(diǎn)預(yù)測，并繪制分子-靶點(diǎn)和靶點(diǎn)-疾病的藥理學(xué)網(wǎng)絡(luò)圖。

2.2 樣品的制備

量取1 L籽瓜濃縮汁，旋蒸濃縮至近干，干燥后即得籽瓜濃縮汁樣品。

2.3 對四氧嘧啶（alloxan，ALX）致糖尿病小鼠的影響[3]

取正常小鼠60只，其中50只腹腔注射四氧嘧啶（72 mg/kg），72 h后檢測血清葡萄糖水平。小鼠隨機(jī)分為對照組，模型組，格列本脲（2.5 mg/kg）組，籽瓜濃縮物高中低劑量組（200、150、100 mg/kg），每組小鼠10只。每天灌胃給藥1次，對照組和模型組給予等體積生理鹽水，連續(xù)4周。于每周日給藥后0.5 h從小鼠眼眶采血測其血清葡萄糖（glucose，GLU）值，并于末次測定完小鼠血糖后給予質(zhì)量濃度200 g/L的葡萄糖溶液灌胃（0.01 mL/g），測定 0、0.5、2 h 的血糖值，計(jì)算血糖曲線下面積。

2.4 對鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）致糖尿病小鼠的影響[4]

取正常小鼠70只，其中60只腹腔注射鏈脲佐菌素（150 mg/kg），72 h后檢測血清葡萄糖水平。小鼠隨機(jī)分為對照組，模型組，格列本脲（2.5 mg/kg）組，籽瓜濃縮物高中低劑量組（200、150、100 mg/kg），每組小鼠10只。每天灌胃給藥1次，對照組和模型組給予等體積生理鹽水，連續(xù)4周。于每周日給藥后0.5 h從小鼠眼眶采血測其血清GLU值，并于末次測定完小鼠血糖后給予質(zhì)量濃度200 g/L的葡萄糖溶液灌胃（0.01 mL/g），測定0、0.5、2 h的血糖值，計(jì)算血糖曲線下面積。

2.5 對正常小鼠血糖的影響[5-6]

取正常小鼠40只，隨機(jī)分為對照組，格列本脲（2.5 mg/kg）組和籽瓜濃縮物高中低劑量組（200、150、100 mg/kg），每組小鼠各10只。對照組給予等體積生理鹽水，藥物或蒸餾水每日灌胃給藥1次，連續(xù)4周。于每周日給藥后0.5 h從小鼠眼眶采血測其血清GLU值，并于末次測定完小鼠血糖后給予質(zhì)量濃度200 g/L的葡萄糖溶液灌胃（0.01 g/mL），測定 0、0.5、2 h 的血糖值，計(jì)算血糖曲線下面積。

2.6 糖耐量的測定[5-9]

血糖曲線下面積=0.5×（0 h血糖值+0.5 h血糖值）×0.5+0.5×（2 h血糖值+0.5 h血糖值）×1.5+0.25×（0 h血糖值+4×0.5 h血糖值+3×2 h血糖值）。

2.7 對高脂飼料致高血脂小鼠的影響[7]

取正常小鼠60只，其中10只飼喂普通飼料，其余50只飼喂高脂飼料，飼喂4周。高血脂小鼠隨機(jī)分為模型組，辛伐他?。? mg/kg）組，籽瓜濃縮物高中低劑量組（200、150、100 mg/kg），每組小鼠 10只。每天灌胃給藥1次，對照組和模型組給予等體積生理鹽水，連續(xù)4周。于每周日給藥后禁食12 h，后眼眶采血，3 000 r/min離心10 min，取上層血清并測定其血清中甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）。最后一次采血過后對各組取完血的小鼠進(jìn)行解剖，摘取小鼠的肝臟左葉，制作石蠟包埋切片并進(jìn)行HE染色，觀察肝臟組織病理學(xué)變化情況。

2.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，數(shù)據(jù)以區(qū)±s表示，組間比較采用單因素方差分析。

3 結(jié)果

3.1 分子-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)

利用候選分子與它們的靶點(diǎn)構(gòu)建分子-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，挖掘出分子-靶點(diǎn)之間的聯(lián)系，從而篩選出有效核心分子和靶點(diǎn)。在籽瓜的這個(gè)分子-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)中，由2個(gè)候選藥物分子化合物02（MOL02）（2，6-二甲氧基-4-羥基-苯酚-1-O-β-D-吡喃葡萄糖苷）和化合物04（MOL04）（松柏苷）和3個(gè)候選靶點(diǎn)組成5個(gè)節(jié)點(diǎn)和6條邊，2個(gè)分子均與13個(gè)靶點(diǎn)連接（度=13）。籽瓜中度≥1的化合物對應(yīng)的靶點(diǎn)結(jié)果見表1，根據(jù)表1所示，籽瓜濃縮汁的2個(gè)活性成分均可以與所有靶點(diǎn)鏈接，這表明這兩個(gè)分子之間存在潛在的協(xié)同效應(yīng)。籽瓜濃縮汁的化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖見圖1，其中長方形為化合物，圓形為靶點(diǎn)。

籽瓜濃縮汁的化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)見圖1，籽瓜中度≥1的化合物對應(yīng)的靶點(diǎn)見表1。

圖1 籽瓜濃縮汁的化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)Fig.1 The compound-target network of watermelon juice concentrate

表1 籽瓜中度≥1的化合物對應(yīng)的靶點(diǎn)Table 1 The target of more than 1 moderate melon corresponding compounds

在籽瓜的這個(gè)分子-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)中（圖1），籽瓜濃縮汁中的2個(gè)活性成分與13個(gè)靶點(diǎn)連接。其中DPP-4（dipeptidyl peptidase 4）二肽基肽酶4，通過分解糖降血糖素如葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）在糖代謝中起著重要的作用。由于DPP-4在血液和肝臟中大量存在，并對GLP-1和GIP的水解非常迅速[8]。而GLP-1和GIP與2型糖尿病有著密切的關(guān)系，在血糖濃度控制方面發(fā)揮重要作用。由于DPP-4可以快速地使GLP-1失活，所以DPP-4是治療2型糖尿病的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一。MGEA5是O-連接的N-乙酰葡糖胺水解酶（O-Glc NAc），O-Glc NAc修飾在細(xì)胞的代謝過程中起著很重要的作用，設(shè)計(jì)和合成其水解酶（O-Glc NAcase）的抑制劑有利于研究許多細(xì)胞活動(dòng)中的O-Glc NAc修飾現(xiàn)象，從而揭示與這種修飾相關(guān)的重大疾?。á蛐吞悄虿?，阿爾茨海默病，癌癥和心血管疾?。┑牟∫颍琌-Glc NAc調(diào)節(jié)紊亂將導(dǎo)致糖尿病、神經(jīng)退化性疾病、癌癥等多種重大疾病的發(fā)生[9]。SLC5A2（sodium-glucose co-transporter 2）鈉葡糖糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2，特異性的分布在腎臟近曲小管S1部位，負(fù)責(zé)約90%葡萄糖的重吸收；研究認(rèn)為，可以通過抑制SLC5A2的活性來特異性阻斷腎臟對葡萄糖的重吸收，通過尿排出多余的葡萄糖而達(dá)到降低血糖的作用，同時(shí)沒有體重增加和低血糖的風(fēng)險(xiǎn)[10]。因此SLC5A2在調(diào)節(jié)葡萄糖的動(dòng)態(tài)平衡中具有重要的作用。

3.2 靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)

通過建立靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)，連接蛋白靶點(diǎn)和疾病，研究靶點(diǎn)與疾病之間的相互關(guān)系，理解籽瓜濃縮汁的作用機(jī)制。籽瓜濃縮汁的靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖見圖2。5個(gè)靶點(diǎn)，連接到8種疾病。其中圓形為靶點(diǎn)，長方形為疾病，三角形為疾病對應(yīng)的醫(yī)學(xué)主題詞。籽瓜候選靶點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)參數(shù)和相關(guān)疾病結(jié)果見表2。

靶點(diǎn)分析顯示，籽瓜的5個(gè)靶點(diǎn)連接到8種疾病。其中度最高的靶點(diǎn)是SLC5A2（度=4），其次是DPP4（度=3）等，涉及的疾病有胰腺癌，高血糖，高胰島素血癥，肥胖，糖尿病及糖尿病并發(fā)癥。尤其是在Nutritional&Metabolic Diseases（營養(yǎng)和代謝疾?。–18）（度=5）及 Endocrine Diseases（內(nèi)分泌疾病）（C19）（度=3）上涉及到的疾病較多。在《本草綱目》中記載“籽瓜性味甘”，《本草求真》記載“籽瓜肉入心脾胃，止消渴”，該方面在臨床上的應(yīng)用為高血糖及高血脂的預(yù)防與改善，這與我們通過靶點(diǎn)預(yù)測的結(jié)果是一致的。

圖2 籽瓜濃縮汁的靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)Fig.2 The target-disease network diagram of watermelon juice concentrate

表2 籽瓜候選靶點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)參數(shù)和相關(guān)疾病Table 2 The network parameters of watermelon candidate targets and related diseases

3.3 對各組小鼠體重的影響

與模型組相比，籽瓜濃縮汁并沒有改變小鼠體重的變化趨勢，與模型組小鼠體重差異并不明顯，結(jié)果見圖3、圖4、圖5。

圖3 對ALX致高血糖小鼠體重的影響（n=10）Fig.3 Effect of ALX on body-weight of hyperglycemic mice（n=10）

圖4 對STZ致高血糖小鼠體重的影響（n=10）Fig.4 Effect of STZ on body-weight of hyperglycemic mice（n=10）

3.4 對高血糖小鼠血糖的影響

給藥4周后，ALX及STZ致高血糖小鼠的各給藥組的血糖值與各自模型組相比明顯降低，有顯著性的差異（P＜0.05），具有顯著的降血糖功效。在ALX致高血糖小鼠模型中，籽瓜濃縮汁高、中、低劑量組可不同程度地降低血糖小鼠的血糖值，其中中、低劑量組的降血糖效果優(yōu)于高劑量組。正常血糖小鼠各藥組的血糖值與各自模型組相比無顯著變化，都處于正常血糖值范圍內(nèi)，證明籽瓜濃縮汁久食亦不會(huì)引起低血糖。結(jié)果見圖 6、圖 7、圖 8。

圖5 對正常小鼠體重的影響（n=10）Fig.5 Effect on body-weight of normal mice（n=10）

圖6 對ALX致高血糖小鼠血糖的影響（n=10）Fig.6 Effect of ALX on blood glucose in mice with hyperglycemia（n=10）

圖7 對STZ致高血糖小鼠血糖的影響（n=10）Fig.7 Effect of STZ on blood glucose in mice with hyperglycemia（n=10）

圖8 對正常小鼠血糖的影響（n=10）Fig.8 Effect of glucose on normal mice（n=10）

3.5 對小鼠糖耐量的影響

與模型組相較，籽瓜濃縮汁各劑量組可顯著降低兩種高血糖小鼠的糖耐量，有極顯著性的差異（P＜0.01）。其中中劑量組小鼠血糖已經(jīng)接近正常小鼠的糖耐量，結(jié)果見表3。

3.6 對高血脂小鼠的影響

與模型組相比，籽瓜濃縮汁并沒有改變小鼠體重的變化趨勢，與模型組相比小鼠體重并無顯著性差異。給予陽性藥和籽瓜濃縮汁4周后，各劑量組小鼠的TC、TG含量與模型組相比均有顯著性降低（P＜0.05）；其中中，低劑量組小鼠的值已與正常組相當(dāng)。實(shí)驗(yàn)表明籽瓜濃縮汁對小鼠血清血脂的清除具有一定的效果。結(jié)果見圖9、圖10、圖11。

表3 對高血糖小鼠糖耐量的影響（n=10）（±s）Table 3 Effect of high glucose on glucose tolerance in mice（n=10）（±s）

表3 對高血糖小鼠糖耐量的影響（n=10）（±s）Table 3 Effect of high glucose on glucose tolerance in mice（n=10）（±s）

注：##與正常組比較差異極顯著，P＜0.01；**與模型組比較差異極顯著，P＜0.01。

組別 模型組 陽性組 高劑量組 中劑量組 低劑量組四氧嘧啶 49.20±2.01##35.48±1.93**鏈脲佐菌 47.70±1.82##40.95±1.85**42.48±2.22**27.68±2.18**36.85±2.04**正常血糖 25.28±2.12 22.68±2.03 26.70±2.15 26.10±2.01 26.28±2.01 37.33±2.07**32.50±2.01**28.13±1.91**

圖9 對高血脂小鼠體重的影響（n=10）Fig.9 Effect of polysaccharides on weight variation of diabetic mice

圖 10 對高血脂小鼠TC的影響（n=10）Fig.10 Effect of TC on hyperlipidemia mice

圖11 對高血脂小鼠TG的影響（n=10）Fig.11 Effect of TG on hyperlipidemia mice（n=10）

3.7 對高血脂小鼠肝臟的影響

正常小鼠肝臟肝血竇豐富，較密集，細(xì)胞質(zhì)中沒有脂肪堆積現(xiàn)象。模型組小鼠肝臟表面呈灰黃色，肝細(xì)胞具有顯著脂肪變性，大量脂肪液滴在細(xì)胞質(zhì)中堆積。各給藥組小鼠肝臟脂肪液滴堆積減少，以籽瓜濃縮汁中劑量組最為明顯，說明中劑量的籽瓜濃縮汁具有較好的抑制脂肪堆積的作用。見圖12。

圖12 對高血脂小鼠肝臟的影響（40x）Fig.12 Effects on the liver of hyperlipidemic mice（40x）

4 討論

由于人們飲食結(jié)構(gòu)不合理與環(huán)境因素的影響，糖尿病發(fā)病率現(xiàn)已逐年升高，且發(fā)病人群逐漸趨向平民化，年輕化。高脂血癥也是由于人們飲食結(jié)構(gòu)不合理以及環(huán)境因素的影響引起的疾病，主要與現(xiàn)代人飲食結(jié)構(gòu)中富含大量油脂有關(guān)，臨床上常與糖尿病伴隨發(fā)作。目前臨床上常用的降血糖和降血脂藥物長期服用都會(huì)產(chǎn)生較多的不良反應(yīng)。因此，從天然食品中開發(fā)有效而又長效的降血糖和降血脂藥物具有重要的臨床意義。

四氧嘧啶和鏈脲佐菌素都是是胰島β細(xì)胞毒劑，通過損傷細(xì)胞使β細(xì)胞合成的前胰島素減少，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素缺乏，從而導(dǎo)致小鼠產(chǎn)生糖尿病。因其對生物其他組織毒性小，動(dòng)物存活率高，是目前國內(nèi)外使用較多的糖尿病動(dòng)物造模試劑。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，籽瓜濃縮汁具有顯著的降血糖作用，可顯著降低四氧嘧啶與鏈脲佐菌素所致的2種高血糖模型的血糖值，在鏈脲佐菌素致高血糖模型中尤其明顯。與模型組相比，籽瓜高、中、低劑量組可不同程度地降低糖尿病小鼠血糖值。在正常小鼠模型中，籽瓜濃縮汁對正常小鼠血糖無明顯影響，證明籽瓜濃縮汁不會(huì)產(chǎn)生低血糖癥狀，這在降血糖藥物中尤為重要，避免了會(huì)產(chǎn)生低血糖癥狀這一降血糖藥物最重要的不良反應(yīng)[11]。通過對籽瓜濃縮汁中2個(gè)候選藥物分子MOL02（2，6-二甲氧基-4-羥基-苯酚-1-O-β-D-吡喃葡萄糖苷）和MOL04（松柏苷）的預(yù)測，籽瓜濃縮汁可能是通過調(diào)節(jié)靶點(diǎn)DPP-4，MGEA5和SLC5A2，從而達(dá)到降血糖及降血脂作用。

糖耐量異常也屬于代謝綜合癥范疇，當(dāng)胰島素的生理作用降低，無法維持正常血糖水平時(shí)，隨之就會(huì)出現(xiàn)糖耐量減退，引起空腹血糖增高，隨著病情的發(fā)展，血糖將進(jìn)一步增高從而引起糖尿病并發(fā)癥。因此，改善糖耐量也已經(jīng)成為糖尿病的一項(xiàng)重要檢測指標(biāo)。本次研究發(fā)現(xiàn)，籽瓜濃縮汁可明顯改善高血糖模型小鼠的糖耐量。

同時(shí)，與模型組和陽性組相比，籽瓜濃縮汁高、中、低劑量組具有顯著的降血脂作用，可明顯降低高血脂模型小鼠的TG、TC。同時(shí)相較于陽性藥，對小鼠肝臟也具有很好的保護(hù)作用，能夠較好的抑制脂肪堆積。同時(shí)在肝臟切片中，我們還發(fā)現(xiàn)籽瓜濃縮汁也對發(fā)生炎癥的肝臟細(xì)胞也具有很好的恢復(fù)作用。

綜上所述，籽瓜濃縮汁可有效降低糖尿病小鼠血糖，增加糖尿病小鼠糖耐量，并降低高血脂小鼠血脂水平，同時(shí)對肝臟細(xì)胞還具有一定的保護(hù)作用，此結(jié)果符合對籽瓜濃縮汁的系統(tǒng)藥理學(xué)分析。本研究為新型降血糖降血脂保健品研究提供一定的理論依據(jù)。

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