任琦，程敬亮，馬楨，張勇(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州450052)

多形性膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)是成人最常見、最具侵襲性的原發(fā)性腦瘤，在免疫功能正常個體中的發(fā)病率逐步增加，占顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的1%～6%[1]。術(shù)后PCNSL患者缺乏生存獲益且神經(jīng)功能缺陷風(fēng)險增加[2]，因此手術(shù)不作為PCNSL患者治療的首選，通常采用高劑量聯(lián)合放化療進行治療[3，4]。在采取治療措施前，GBM常需與原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(PCNSL)及單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤(SMT)進行鑒別診斷。單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤患者需要系統(tǒng)的臨床及影像學(xué)檢查來確定原發(fā)腫瘤及其他遠處轉(zhuǎn)移病灶的位置[5]。GBM、PCNSL及SMT的治療方法不同，術(shù)前鑒別診斷具有重要臨床意義。本研究提取表觀擴散系數(shù)(ADC)圖腫瘤全域感興趣區(qū)(ROI)內(nèi)的灰度值并對相應(yīng)參數(shù)進行分析，量化腫瘤全域水分子擴散情況，以期從腫瘤全域ADC圖中獲取鑒別GBM、PCNSL和SMT的可靠信息，為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2014年5月～2017年10月于本院就診的腦腫瘤患者95例，納入標準：均行顱腦MRI檢查，成像序列包括軸位T1WI、T2WI、T2FLAIR、DWI和動態(tài)增強T1WI，圖像質(zhì)量佳；MRI檢查前無任何影響腫瘤形態(tài)學(xué)特征的醫(yī)療行為，如穿刺、放化療等；均經(jīng)術(shù)后病理檢查確診。其中GBM 29例(GBM組)，男17例、女12例，年齡10～69(51.2±14.5)歲；PCNSL 38例(PCNSL組)，男17例、女21例，年齡33～81(57.1±12.5)歲，彌漫性大B細胞淋巴瘤37例、淋巴漿細胞性淋巴瘤1例，均無獲得性免疫缺陷；SMT 28例(SMT組)，男15例、女13例，年齡36～76(59.8±10.32)歲，原發(fā)腫瘤部位為肺24例(腺癌18例、神經(jīng)內(nèi)分泌癌4例、鱗癌2例)、乳腺2例(浸潤性導(dǎo)管癌1例、原發(fā)病理類型不明1例)、胃2例(腺癌2例)。三組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 ADC灰度直方圖的獲取與處理 采用德國Siemens Skyra 3.0T磁共振掃描儀，32通道標準頭頸聯(lián)合線圈。掃描序列包括軸位T1WI、T2WI、T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)、磁共振擴散加權(quán)成像(SE-EPI序列，b值分別為0、1 000 s/mm2)，參數(shù)：TR/TE分別為260.0 ms/2.46 ms、3 800 ms/93.0 ms、4 500 ms/93.0 ms、3 500 ms/119 ms；FOV 23 cm×23 cm，層間距0.3 mm，層厚5 mm，層數(shù)20。增強掃描序列包括軸位、矢狀位和冠狀位T1WI，掃描參數(shù)與T1WI平掃相同。對比劑使用釓噴替酸葡胺，劑量0.2 mmol/kg，注射速率2 mL/s，按0.5 mL/kg生理鹽水以同速率進行注射沖洗。以BMP格式導(dǎo)出軸位ADC圖像，導(dǎo)出前圖像窗寬、窗位保持一致。參照增強掃描圖像上的腫瘤范圍，利用MaZda軟件在導(dǎo)出的ADC圖像上沿腫瘤邊緣手動勾畫ROI，由軟件自動生成ROI直方圖數(shù)據(jù)，選取灰度值的均值、方差、偏度、峰度及第1、10、50、90、99百分位數(shù)(Perc.01%、Perc.10%、Perc.50%、Perc.90%、Perc.99%)等參數(shù)用于統(tǒng)計學(xué)分析。勾畫過程由從事影像診斷工作10年以上的2位影像專家進行指導(dǎo)。

2 結(jié)果

2.1 三組ADC灰度直方圖參數(shù)比較 三組的ADC圖灰度值、方差、偏度、峰度、Perc.01%、Perc.10%、Perc.50%、Perc.90%、Perc.99%比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。GBM組與PCNSL組比較，以上參數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)；GBM組與SMT組比較，均值、偏度、Perc.01%、Perc.10%、Perc.50%、Perc.99%差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，方差、峰度、Perc.90%差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；PCNSL組與SMT組比較，均值、方差、偏度、Perc.50%、Perc.90%差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，峰度、Perc.01%、Perc.10%差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

表1 三組ADC灰度直方圖灰度值、方差、偏度、峰度值比較

表2 三組ADC灰度直方圖灰度值第1、10、50、90、99百分位數(shù)比較

2.2 ADC灰度直方圖鑒別診斷GBM、PCNSL及SMT的效能 繪制ROC曲線。ADC灰度直方圖參數(shù)中Perc.50%鑒別診斷GBM、PCNSL的AUC最大(0.90)，靈敏度與特異度分別為84.21%、86.21%)，見表3。Perc.50%鑒別GBM、PCNSL的AUC最大(0.794)，靈敏度和特異度相同，分別為96.43%、55.17%，見表4。Perc.90%鑒別PCNSL與SMT的AUC最大(0.814)，靈敏度和特異度分別為92.86%、68.42%，見表5。

表3 ADC灰度直方圖參數(shù)鑒別診斷GBM與PCNSL的效能

表4 ADC灰度直方圖參數(shù)鑒別診斷GBM與SMT的效能

表5 ADC灰度直方圖參數(shù)鑒別診斷PCNSL與SMT的效能

3 討論

紋理分析量化了圖像表面密度的變化及其模式[4]，描述了醫(yī)學(xué)圖像中像素灰度空間分布，可反映病變的組織類型和病理特征，常應(yīng)用于數(shù)字圖像的分析，因此在人工智能醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域中引起了越來越多的關(guān)注?；叶戎狈綀D分析主要描述的是腫瘤內(nèi)每個灰度級出現(xiàn)的頻率，與來自血流動力學(xué)模型的局部腦血容量和局部腦血流量等灌注參數(shù)不同，灰度直方圖參數(shù)沒有直接的生理意義。然而，這些描述性特征被認為是由MRI掃描儀將組織的結(jié)構(gòu)和功能特征具體可視化的結(jié)果。在神經(jīng)腫瘤影像學(xué)方面，基于MRI的紋理分析涉及放射性治療所致壞死和復(fù)發(fā)腫瘤的鑒別[6]、GBM患者的生存預(yù)測[7]、腦膠質(zhì)瘤的分級[8]、不同類型肺腫瘤的腦轉(zhuǎn)移的鑒別[9]、后顱窩腫瘤病理類型的鑒別[10]及髓母細胞瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測[11]等方面，應(yīng)用價值可觀。

ADC值反映了腫瘤微環(huán)境內(nèi)水分子擴散情況，與腫瘤細胞密度呈反比[12]，有助于疾病的診斷、生物侵襲性評估及治療反應(yīng)預(yù)測。ADC圖像灰度反映的是ADC值的大小，灰度越低(黑)ADC值則越低。而灰度直方圖作為圖像紋理的一級特征[13]，可量化圖像體素內(nèi)的灰度分布。因此，灰度直方圖分析可用于評估腫瘤內(nèi)部ADC值的整體分布情況。傳統(tǒng)的彌散加權(quán)成像研究多以病變局部區(qū)域為ROI進行分析，本研究以腫瘤全域ADC值為對象，分析GBM、PCNSL和SMT整體ADC值，以期對腫瘤整體水分子擴散情況提供一個更為全面的認識。

PCNSL的ADC圖灰度均值低于GBM和SMT，其余5項百分位數(shù)當(dāng)存在組間統(tǒng)計學(xué)差異時也保持了這一特征。這可能由于PCNSL細胞密集且核質(zhì)比較大等組織學(xué)特征導(dǎo)致其細胞外水分子擴散受限，ADC值降低明顯[1]。GBM惡性程度高，腫瘤細胞增殖與核異型性明顯，常出現(xiàn)缺血性改變或血栓形成導(dǎo)致的大片壞死，從而使GBM的全域ADC圖灰度均值高于PCNSL和SMT。Lu等[1，3]研究發(fā)現(xiàn)，PCNSL的相對ADC值及相對ADC均值低于GBM，這與本研究結(jié)果一致。

方差描述的是數(shù)據(jù)的離散程度。本研究發(fā)現(xiàn)GBM與SMT的ADC灰度直方圖方差值高于PCNSL，而GBM的ADC灰度直方圖方差雖高于SMT，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。GBM的傳統(tǒng)MRI信號表現(xiàn)多不均勻，其ADC值灰度方差較大，說明GBM微環(huán)境中水分子擴散受限程度的異質(zhì)性較大；而PCNSL較低的方差值則反映了PCNSL更為單一均勻的細胞成分，水分子擴散受限程度差異小。灰度直方圖分析參數(shù)量化了這一傳統(tǒng)的主觀性概念。腫瘤異質(zhì)性是GBM治療耐藥、影響預(yù)后的主要原因之一[14]，灰度直方圖參數(shù)能否間接反映GBM治療及預(yù)后情況還需進一步研究證實。

峰度表示灰度值總體分布形態(tài)的平坦程度，反映該圖像灰度頻數(shù)分布形態(tài)，比正態(tài)分布更為尖銳或平坦，尖銳者峰度值為正，相反為負[15]。本研究中，PCNSL峰度值高于PCNSL，說明PCNSL的ADC值灰度分布圖像上部分灰度值頻數(shù)較多，直方圖分布形態(tài)更為尖銳，表明PCNSL的ADC圖灰度值分布更為集中，這一結(jié)果與PCNSL較小的方差值相一致，均體現(xiàn)了PCNSL更為均勻的MRI信號表現(xiàn)。

ADC灰度直方圖參數(shù)鑒別GBM-PCNSL、GBM-SMT、PCNSL-SMT的最高效能分別為0.90(第50百分位數(shù))、0.794(第50百分位數(shù))、0.814(第90百分位數(shù))。本研究中的ADC灰度直方圖參數(shù)對這三種腫瘤的鑒別診斷效能高于之前的多數(shù)研究[1，2，16～18]。與之前的研究不同，灰度直方圖分析量化了不同腫瘤影像圖像細微特征，包括人眼察覺不到的細微差異，可幫助提高對腫瘤傳統(tǒng)影像表現(xiàn)的客觀認識。

ADC腫瘤灰度直方圖分析是一種有前途的非侵入性圖像分析方法，可幫助鑒別GBM、PCNSL和SMT，易從常規(guī)MRI掃描中獲取參數(shù)，無需增加額外的掃描時間，將有望成為使患者受益的輔助診斷方法。

本研究的局限性：本研究的回顧性性質(zhì)導(dǎo)致偏倚；讓2名經(jīng)驗豐富的神經(jīng)腫瘤影像診斷醫(yī)師指導(dǎo)畫取ROI以減小誤差；本研究結(jié)果缺少直接的病理影像相關(guān)證據(jù)驗證灰度直方圖參數(shù)與病理組織學(xué)的相關(guān)性。因此，需針對直方圖參數(shù)與組織學(xué)特征的關(guān)系進行更大樣本量的相關(guān)性研究，進一步探究灰度直方圖分析的診斷潛力。

參考文獻：

[1] Lu S, Wang S, Gao Q, et al. Quantitative evaluation of diffusion and dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging for differentiation between primary central nervous system lymphoma and glioblastoma[J]. J Comput Assist Tomogr, 2017,41(6)：898-903.

[2] Lin X, Lee M, Buck O, et al. Diagnostic accuracy of T1-weighted dynamic contrast-enhanced-MRI and DWI-ADC for differentiation of glioblastoma and primary CNS lymphoma[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2017，38(3)：485-491.

[3] Ma JH, Kim HS, Rim NJ, et al. Differentiation among glioblastoma multiforme, solitary metastatic tumor, and lymphoma using whole-tumor histogram analysis of the normalized cerebral blood volume in enhancing and perienhancing lesions[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2010，31(9)：1699-1706.

[4] Kunimatsu A, Kunimatsu N, Kamiya K, et al. Comparison between glioblastoma and primary central nervous system lymphoma using MR image-based texture analysis[J]. Magn Reson Med Sci, 2018，17(1)：50-57.

[5] Cha S, Lupo JM, Chen MH, et al. Differentiation of glioblastoma multiforme and single brain metastasis by peak height and percentage of signal intensity recovery derived from dynamic susceptibility-weighted contrast-enhanced perfusion MR imaging[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2007，28(6)：1078-1084.

[6] Tiwari P, Prasanna P, Wolansky L, et al. Computer-extracted texture features to distinguish cerebral radionecrosis from recurrent brain tumors on multiparametric MRI: a feasibility study[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2016，37(12)：2231-2236.

[7] Lee J, Jain R, Khalil K, et al. Texture feature ratios from relative CBV maps of perfusion MRI are associated with patient survival in glioblastoma[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2016，37(1)：37-43.

[8] Skogen K, Schulz A, Dormagen JB, et al. Diagnostic performance of texture analysis on MRI in grading cerebral gli-omas[J]. Eur J Radiol, 2016，85(4)：824-829.

[9] Li Z, Mao Y, Li H, et al. Differentiating brain metastases from different pathological types of lung cancers using texture analysis of T1 postcontrast MR[J]. Magn Reson Med, 2016，76(5)：1410-1419.

[10] Rodriguez Gutierrez D, Awwad A, Meijer L, et al. Metrics and textural features of MRI diffusion to improve classification of pediatric posterior fossa tumors[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2014，35(5)：1009-1015.

[11] 朱晨迪，張勇，程敬亮，等.MRI灰度直方圖分析在髓母細胞瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險評估中的應(yīng)用[J].中國介入影像與治療學(xué)，2017，14(8)：480-483.

[12] Guo AC, Cummings TJ, Dash RC, et al. Lymphomas and high-grade astrocytomas: comparison of water diffusibility and histologic characteristics[J]. Radiology, 2002，224(1)：177-183.

[13] Liu Y, Xu X, Yin L, et al. Relationship between glioblastoma heterogeneity and survival time：an MR imaging texture analysis[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2017，38(9)：1695-1701.

[14] Inda MM, Bonavia R, Seoane J, et al. Glioblastoma multiforme: a look inside its heterogeneous nature[J]. Cancers (Basel), 2014，6(1)：226-239.

[15] 張勝，李玉林，黃送，等.增強T1WI直方圖在膠質(zhì)母細胞瘤和腦單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤鑒別診斷中的應(yīng)用[J].中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2017，25(2)：89-92.

[16] Lu S, Gao Q, Yu J, et al. Utility of dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging for differentiating glioblas-toma，primary central nervous system lymphoma and brain metastatic tumor[J]. Eur J Radiol, 2016，85(10)：1722-1727.

[17] Bauer AH, Erly W, Moser FG, et al. Differentiation of solitary brain metastasis from glioblastoma multiforme: a predictive multiparametric approach using combined MR diffusion and perfusion[J]. Neuroradiology, 2015，57(7)：697-703.

[18] Mouthuy N, Cosnard G, Abarca-Quinones J, et al. Multiparametric magnetic resonance imaging to differentiate high-grade gliomas and brain metastases[J]. J Neuroradiol, 2012,39(5)：301-307.