瓦斯里江·瓦哈甫 劉 賽 王夢(mèng)童 賀慶豹 宋黎明 平 浩 王明帥 楊飛亞 田溪泉

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院泌尿外科，北京 100020)

肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer, MIBC)的5年生存率約為60%～70%，這一預(yù)后在過(guò)去30年內(nèi)沒(méi)有顯著地提高[1-2]。根治性膀胱切除術(shù)加擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃是治療浸潤(rùn)性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，但Zehnder等[3]回顧30年的手術(shù)病例發(fā)現(xiàn)其并沒(méi)有顯著改善生存率。近十幾年里，順鉑為基礎(chǔ)的新輔助化學(xué)藥物治療(以下簡(jiǎn)稱化療)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)明顯高于術(shù)后輔助化療，而且預(yù)后也有所提高[4-6]。然而2010年美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)顯示僅有大約21%的患者接受新輔助和術(shù)后輔助化療，大多數(shù)手術(shù)患者沒(méi)有接受過(guò)化療[7]。除了對(duì)于化療不敏感的患者，新輔助化療將可能導(dǎo)致過(guò)度治療以外，延誤手術(shù)時(shí)機(jī)也是醫(yī)生考慮的主要原因[8]。腹腔鏡膀胱癌根治(laparoscopic radical cystectomy, LRC)術(shù)前短期進(jìn)行單次動(dòng)脈灌注化療是否可以在不延誤手術(shù)時(shí)機(jī)的同時(shí)影響預(yù)后是本研究的目的。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2006年2月至2015年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院泌尿科共有26例行LRC的患者在術(shù)前2～4周內(nèi)行單次動(dòng)脈灌注化療(吉西他濱+順鉑)。其中，男性22(84.6%)例，女性4(15.4%)例，年齡55～71歲，平均年齡60歲。體質(zhì)量指數(shù)為(25.2±3.12)kg/m2，平均麻醉評(píng)分為2分(1～3分)，年齡相關(guān)的Charlson合并癥指數(shù)[9]評(píng)分為4分(3～7分)，東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)評(píng)分為1分。26例患者中既往高血壓者12例(46.2%)，糖尿病者4例(15.4%)，吸煙者15例(57.7%)。

1.2 術(shù)前病理

術(shù)前腫瘤活檢病理或影像學(xué)資料診斷為肌層浸潤(rùn)性或高危的非肌層浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌分期： cT1N0M0為1例，cT2aN0M0為6例，cT2bN0M0為4例，cT3aN0M0為4例，cT3aN1M0為1例，cT3bN0M0為6例，cT3bN1M0為1例，cT4aN0M0為2例，cT4aN1M0為1例。

1.3 治療方法及化療后血液學(xué)檢查

26例患者均在局部麻醉下采用Seldinger技術(shù)穿刺右股動(dòng)脈，在導(dǎo)絲引導(dǎo)下將Cobra導(dǎo)管置入髂內(nèi)動(dòng)脈灌注順鉑(70 mg/m2)和吉西他濱(1 000 mg/m2)，根據(jù)計(jì)算的患者肌酐清除率情況將化療藥物灌注劑量調(diào)整為70%～100%。患者化療后術(shù)前復(fù)查血液學(xué)檢查均值：血紅蛋白134 g/L(88～158 g/L)，紅細(xì)胞壓積38.7%(27.1%～47.1%)，白細(xì)胞6.5×109/L(3.38～11.3×109/L)，血小板220×109/L(141～362×109/L)，肌酐79.9 μmol/L(53～127.3 μmol/L)，尿素氮5.9 mmol/L(3.81～9.58 mmol/L)，白蛋白35 g/L(24.6～42.7 g/L)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用 SPSS 19.0 (SPSS Inc, Chicago, IL, USA)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。采用Wilcoxon配對(duì)秩和檢驗(yàn)比較26例患者手術(shù)前后的病理分期情況。根據(jù)癌癥級(jí)別將26例患者分為低級(jí)別組和高級(jí)別組，采用Kaplan-Meier生存分析中的Log-rank檢驗(yàn)比較兩組患者生存率并繪制兩組患者的總體生存曲線和疾病特異性生存曲線。采用Fisher精確檢驗(yàn)和Mann-WhitneyU檢驗(yàn)比較兩組患者的術(shù)后合并癥情況。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 圍術(shù)期一般資料

26例患者動(dòng)脈灌注化療后2～4周內(nèi)行LRC，回腸膀胱9例(34.6%)，原位回腸新膀胱15例(57.7%)，輸尿管皮膚造口2例(7.7%)，無(wú)中轉(zhuǎn)開(kāi)放。平均手術(shù)時(shí)間373 min(210～600 min)，平均術(shù)中出血量為407 mL(100～1 400 mL)。7例(26.9%)圍術(shù)期有輸懸浮紅細(xì)胞或新鮮血漿，2例(7.7%)術(shù)后入重癥監(jiān)護(hù)室。術(shù)后腸道功能恢復(fù)平均時(shí)間4.8 d(1～18 d)，引流管拔除平均時(shí)間12.4 d(5～28 d)。

2.2 術(shù)后病理比較

術(shù)后病理提示均為尿路上皮癌，其中3例伴鱗樣分化，2例伴腺樣分化，4例伴原位癌，6例低級(jí)別，20例高級(jí)別，切緣均未見(jiàn)腫瘤。有7例患者的腫瘤臨床分期與病理分期相符[采用2002年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization， WHO) TNM分期標(biāo)準(zhǔn)]，包括1例T1, 2例T2a，1例T2b，2例T3a和1例T3b；降期17例，包括4例T2a降為T(mén)1，1例T2b降為T(mén)1，1例T2b降為T(mén)2a，1例T3a降為T(mén)1，1例T3a降為T(mén)2a，2例T3b降為T(mén)1，1例T3b降為T(mén)2a，1例T3b降為T(mén)2b，2例T3b降為T(mén)3a，1例T4a降為T(mén)3a，2例T4a降為T(mén)3b；升期2例，包括1例T3a升為T(mén)4a和1例T2b升為T(mén)3a。對(duì)手術(shù)前后的病理分期結(jié)果進(jìn)行配對(duì)秩和檢驗(yàn)(Wilcoxon Signed Ranks Test)，發(fā)現(xiàn)其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-3.157,P=0.002)，詳見(jiàn)表1，可見(jiàn)動(dòng)脈灌注化療局部降期效果顯著。平均淋巴結(jié)清掃數(shù)目17個(gè)(8～28個(gè))，8例患者淋巴結(jié)陽(yáng)性，陽(yáng)性數(shù)目為12個(gè)。

表1 手術(shù)前后病理分期Tab.1 Pathological staging before and after surgery

Wilcoxon Signed Ranks Test，Z=-3.157,P=0.002。

2.3 術(shù)后合并癥

根據(jù)Clavien-Dindo分級(jí)系統(tǒng)對(duì)術(shù)后合并癥進(jìn)行評(píng)估[10]：術(shù)后30 d內(nèi)合并癥，2級(jí)21例(80.8%)，3級(jí)3例(11.5%)，病理級(jí)別可見(jiàn)低級(jí)別6例，高級(jí)別18例，對(duì)此進(jìn)行分析顯示低級(jí)別和高級(jí)別腫瘤之間術(shù)后合并癥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.081，圖1)；術(shù)后30至90 d內(nèi)的短期合并癥，2級(jí)1例(3.8%)，3級(jí)1例(3.8%)，該2例病理為高級(jí)別；術(shù)后超過(guò)90 d的長(zhǎng)期合并癥3級(jí)1例(3.8%)，4級(jí)1例(3.8%)，該2例病例為高級(jí)別。

圖1 術(shù)后30 d內(nèi)合并癥情況構(gòu)成比分析Fig.1 Analysis of the 30 days postoperative complicationsratio between high-grade and low-grade tumor

2.4 術(shù)后隨訪

26例患者平均隨訪時(shí)間88個(gè)月(2～121個(gè)月)，有3例患者死亡，其中2例分別于術(shù)后11和31個(gè)月因腫瘤擴(kuò)散死亡，1例于術(shù)后2個(gè)月因腸梗阻拒絕手術(shù)治療死亡?？偵媛屎湍[瘤特異性生存率見(jiàn)圖2。將患者分為病理高級(jí)別組和低級(jí)別組進(jìn)行生存率比較，總生存率(P=0.746)和腫瘤特異性生存率(P=0.446)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3)。

3 討論

全球范圍內(nèi)膀胱癌每年的新發(fā)病例數(shù)約為430 000，主要病理類型為尿路上皮癌[11]。大約70%的新發(fā)病例為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，5年的總生存率為90%，而剩余的20%～40%的患者為MIBC或者進(jìn)展性(T4b、或者N1-3、或者M(jìn)1)腫瘤，一旦發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年總生存率僅為6%[1-2]。因此，積極的治療MIBC患者是避免遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和提高生存率的關(guān)鍵時(shí)機(jī)。

圖2 動(dòng)脈灌注化療總生存率和腫瘤特異性生存率Fig.2 Overall survival and cancer-specific survival in intra-arterial chemotherapy group

A：overall survival in intra-arterial chemotherapy group;B:cancer-specific survival in intra-arterial chemotherapy group.

圖3 動(dòng)脈灌注化療中高級(jí)別和低級(jí)別腫瘤之間的總生存率和腫瘤特異性生存率比較Fig.3 Comparison of overall survival and cancer-specific survival between high-grade and low-grade tumor

A：overall survival in intra-arterial chemotherapy group;B:cancer-specific survival in intra-arterial chemotherapy group.

盡管先后有MVAC方案(甲氨蝶呤+長(zhǎng)春堿+阿霉素+順鉑)，GC方案(吉西他濱+順鉑)和劑量密集的MVAC方案(dose-dense MVAC)確定為術(shù)后的一線輔助化療，但是中位的總生存時(shí)間也僅為12～15個(gè)月，其中約10%～20%的患者能達(dá)到長(zhǎng)期存活，主要為 ECOG評(píng)分較好(0～1)和沒(méi)有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者[12-16]。

動(dòng)脈灌注化療的特點(diǎn)是可以顯著提高膀胱及其周?chē)枨粎^(qū)域的藥物濃度。Collins[17]使用同等劑量的順鉑對(duì)比靜脈化療和動(dòng)脈化療的局部藥物濃度，發(fā)現(xiàn)后者在瘤體內(nèi)的藥物濃度是前者的1.4至5.0倍。Mitsuzane等[18]報(bào)道如果動(dòng)脈灌注化療的同時(shí)用導(dǎo)管球囊堵塞腫瘤供應(yīng)血管，則腫瘤部位的藥物濃度將超過(guò)6倍。高濃度的順鉑除了直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，有研究[19]指出動(dòng)脈灌注化療造成的局部區(qū)域嚴(yán)重缺氧可顯著提高順鉑的抗癌效果。本研究中，有17例(65.4%)患者最終病理分期較臨床分期下降，對(duì)手術(shù)前后的病理分期結(jié)果進(jìn)行比較，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)，動(dòng)脈灌注化療的局部降期效果顯著，但沒(méi)有pT0病例。Maatman等[20]對(duì)25例患者進(jìn)行平均2次的術(shù)前動(dòng)脈灌注化療，有6例完全緩解，其中16例根治患者中有3例術(shù)后病理為T(mén)0N0M0。本研究中沒(méi)有pT0可能是因?yàn)閮H單次動(dòng)脈灌注化療，是否根據(jù)化療治療效果增加根治術(shù)前灌注次數(shù)，還需要大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

術(shù)前新輔助化療并不會(huì)影響手術(shù)的可行性和安全性。Grossman等[4]研究顯示術(shù)前MVAC方案不會(huì)影響患者的手術(shù)機(jī)會(huì)，而且相對(duì)于沒(méi)有新輔助化療的患者，手術(shù)合并癥的發(fā)生率也沒(méi)有明顯增加。同樣，動(dòng)脈灌注化療后的毒性反應(yīng)對(duì)圍術(shù)期恢復(fù)以及術(shù)后長(zhǎng)期合并癥方面的影響也并不明顯。牛亦農(nóng)等[21]對(duì)19例局部晚期膀胱癌患者進(jìn)行術(shù)前動(dòng)脈灌注新輔助GC方案化療，結(jié)果顯示患者耐受性好，未對(duì)化療后手術(shù)治療造成不良影響。本研究中術(shù)后合并癥共28人次，其中術(shù)后30 d內(nèi)的早期合并癥發(fā)生率最高(24人次，92.3%)，這明顯高于文獻(xiàn)報(bào)道的30%～67%[22]。仔細(xì)分析上述數(shù)據(jù)可見(jiàn)2級(jí)合并癥占80.8%(21/26)，這其中14例(53.8%)因?yàn)榻o予術(shù)后腸外營(yíng)養(yǎng)而定義為2級(jí)合并癥，事實(shí)上很大一部分患者并不需要術(shù)后腸外營(yíng)養(yǎng)，既往傳統(tǒng)模式的術(shù)后康復(fù)正在逐漸被改變。同時(shí)，將以上合并癥依據(jù)術(shù)后病理低級(jí)別和高級(jí)別腫瘤進(jìn)行分類，兩者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.081)，術(shù)后30 d之后的4人次合并癥均為高級(jí)別膀胱癌。術(shù)后30 d內(nèi)、30～90 d內(nèi)以及超過(guò)90 d Clavien 3級(jí)以上合并癥分別為3例(11.5%)，1例(3.8%)和2例(7.6%)，并沒(méi)有明顯增加術(shù)后合并癥發(fā)生率，動(dòng)脈灌注化療對(duì)手術(shù)的安全性沒(méi)有顯著影響。

盡管本研究平均隨訪時(shí)間超過(guò)7年，但作為回顧性研究的病例數(shù)較少，術(shù)后隨訪過(guò)程中無(wú)法準(zhǔn)確提供腫瘤復(fù)發(fā)方面的數(shù)據(jù)，僅能以總生存率和腫瘤特異性生存率作為預(yù)后指標(biāo)，這一結(jié)果并不能提供令人信服的數(shù)據(jù)；此外，本研究根據(jù)患者肌酐清除率情況調(diào)整藥物劑量，早期多采用100%劑量，后期的患者多采用70%的劑量，這主要考慮到術(shù)前化療不良反應(yīng)可能會(huì)延遲手術(shù)實(shí)施時(shí)間，非統(tǒng)一的化療劑量對(duì)預(yù)后的影響可能干擾對(duì)預(yù)后的判斷。盡管如此，本研究得出LRC術(shù)前進(jìn)行單側(cè)動(dòng)脈灌注化療并沒(méi)有明顯增加圍術(shù)期合并癥，同時(shí)起到顯著地降期降級(jí)作用，但在腫瘤學(xué)預(yù)后方面還需要隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)輔助膀胱癌根治術(shù)的多模式治療方案仍需進(jìn)一步探索。

[1] Kamat A M, Hahn N M, Efstathiou J A, et al. Bladder cancer[J]. Lancet，2016，388:2796-2810.

[2] Marcos-Gragera R, Mallone S, Kiemeney L A, et al. Urinary tract cancer survival in europe 1999-2007: results of the population-based study EUROCARE-5[J]. Eur J Cancer, 2015, 51(15): 2217-2230.

[3] Zehnder P, Studer U E, Skinner E C, et al. Unaltered oncological outcomes of radical cystectomy with extended lymphadenectomy over three decades[J]. BJU Int, 2013，112(2):E51-58.

[4] Grossman H B, Natale R B, Tangen C M, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer[J]. N Engl J Med, 2003，349(9):859-866.

[5] International Collaboration of Trialists, Medical research council advanced bladder cancer working party (now the National Cancer Research Institute Bladder Cancer Studies group), European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Tract Cancer Group, et al. International phase Ⅲ trial assessing neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: long-term results of the BA06 30894 trial[J]. J Clin Oncol, 2011，29(16):2171-2177.

[6] Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration.Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: update of a systematic review and Meta-analysis of individual patient data advanced bladder cancer (ABC) Meta-analysis collaboration[J]. Eur Urol, 2005，48(2):202-205; discussion 5-6.

[7] Reardon Z D, Patel S G, Zaid H B, et al. Trends in the use of perioperative chemotherapy for localized and locally advanced muscle-invasive bladder cancer: a sign of changing tides[J]. Eur Urol, 2015，67(1):165-170.

[8] Shah J B, McConkey D J, Dinney C P. New strategies in muscle-invasive bladder cancer: on the road to personalized medicine[J]. Clin Cancer Res, 2011，17(9):2608-2612.

[9] Koppie T M, Serio A M, Vickers A J, et al. Age-adjusted Charlson comorbidity score is associated with treatment decisions and clinical outcomes for patients undergoing radical cystectomy for bladder cancer[J]. Cancer, 2008，112(11):2384-2392.

[10] Nogueira L, Katz D, Pinochet R, et al. Critical evaluation of perioperative complications in laparoscopic partial nephrectomy[J]. Urology, 2010，75(2):288-294.

[11] Torre L A, Bray F, Siegel R L, et al. Global cancer statistics, 2012[J]. CA Cancer J Clin, 2015，65(2):87-108.

[12] Saxman S B, Propert K J, Einhorn L H, et al.Long-term follow-up of a phase Ⅲ intergroup study of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a cooperative group study[J]. J Clin Oncol， 1997，15(7):2564-2569.

[13] von der Maase H, Sengelov L, Roberts J T, et al.Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer[J]. J Clin Oncol, 2005，23(21):4602-4608.

[14] Sternberg C N, de Mulder P, Schornagel J H, et al. Seven year update of an EORTC phase Ⅲ trial of high-dose intensity M-VAC chemotherapy and G-CSF versus classic M-VAC in advanced urothelial tract tumours[J]. Eur J Cancer, 2006，42(1):50-54.

[15] Bajorin D F, Dodd P M, Mazumdar M, et al.Long-term survival in metastatic transitional-cell carcinoma and prognostic factors predicting outcome of therapy[J]. J Clin Oncol， 1999，17(10):3173-3181.

[16] Apolo A B, Ostrovnaya I, Halabi S, et al. Prognostic model for predicting survival of patients with metastatic urothelial cancer treated with cisplatin-based chemotherapy[J]. J Natl Cancer Inst, 2013，105(7):499-503.

[17] Collins J M. Cancer chemotherapy, challenges for the future[J]. Excepta Medica， 1989，4：3-10.

[18] Mitsuzane K, Terada M, Nomura S, et al. Balloon-occluded arterial infusion as chemotherapy in bladder cancer-long-term results. Gan To Kagaku Ryoho， 1990，17(8Pt2):1701-1704.

[19] Abbott D W, Freeman M L, Holt J T. Double-strand break repair deficiency and radiation sensitivity in BRCA2 mutant cancer cells[J]. J Natl Cancer Inst， 1998，90(13):978-985.

[20] Maatman T J, Montie J E, Bukowski R M, et al.Intra-arterial chemotherapy as an adjuvant to surgery in transitional cell carcinoma of the bladder[J]. J Urol， 1986，135(2):256-260.

[21] 牛亦農(nóng)，閆勇，張軍暉,等. 局部晚期膀胱癌術(shù)前動(dòng)脈灌注新輔助化療的安全性與療效分析[J]. 中華泌尿外科雜志, 2009，30(10):681-684.

[22] Shabsigh A, Korets R, Vora K C, et al. Defining early morbidity of radical cystectomy for patients with bladder cancer using a standardized reporting methodology[J]. Eur Urol, 2009，55(1):164-174.