黃漢輝 黃凱

[摘要]目的 探討新型口服抗凝藥（達比加群酯）聯(lián)合阿司匹林治療非瓣膜性房顫的的臨床效果。方法 選取我院2014年2月～2016年8月收治的150例非瓣膜性房顫患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法將其分為對照組、研究1組和研究2組，每組各50例。對照組患者給予華法林治療，研究1組患者給予達比加群酯治療，研究2組患者給予阿司匹林片聯(lián)合達比加群酯治療。比較三組患者治療前后凝血指標變化情況以及腦出血、上消化道出血、短暫性腦缺血發(fā)作、肺栓塞、腦栓塞、死亡事件等的發(fā)生情況。結果 治療前，三組患者的各項凝血指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，三組患者的各項凝血指標均顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），三組患者的各項凝血指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。三組患者均未出現(xiàn)肺栓塞、死亡事件。研究1組、研究2組患者的短暫性腦缺血發(fā)作、腦栓塞、腦出血、上消化道出血事件發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。研究1組患者的腦出血、上消化道出血事件發(fā)生率均低于研究2組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論 在非瓣膜性房顫患者治療中，達比加群酯和阿司匹林片聯(lián)合治療相較于達比加群酯單獨用藥而言，療效并無顯著提高，反而增加出血風險。聯(lián)合用藥相較于華法林單獨用藥而言，可降低短暫性腦缺血發(fā)作、腦栓塞等事件發(fā)生率。

[關鍵詞]非瓣膜性房顫；達比加群酯；阿司匹林；華法林

[中圖分類號] R541.75 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）3（a）-0051-03

Clinical analysis of a new oral anticoagulant drug combined with Aspirin in the treatment of nonvalvular atrial fibrillation

HUANG Han-hui HUANG Kai

Department of Emergency，Shenzhen Overseas Chinese Town Hospital，Guangdong Province，Shenzhen 518053，China

[Abstract]Objective To investigate the clinical effect of new oral anticoagulant （Dabigatran） combined with Aspirin in the treatment of nonvalvular atrial fibrillation.Methods One hundred and fifty cases of nonvalvular atrial fibrillation treated in our hospital from February 2014 to August 2016 were selected as the subjects.According to the random number table method，they were divided into control group，research group 1 and research group 2，50 cases in each group.The control group was treated with Warfarin，and the research group 1 was treated with Dabigatran，and the research group 2 was treated with Aspirin Tablets combined with Dabigatran.The changes of coagulation index and cerebral hemorrhage，upper gastrointestinal bleeding，transient ischemic attack，pulmonary embolism，cerebral embolism and death were compared in the three groups before and after treatment.Results Before treatment，there was no significant difference in coagulation index between the three groups （P>0.05）.After treatment，the coagulation indexes in the three groups were significantly higher than those before treatment，and the differences were statistically significant （P<0.05），while there was no significant difference in coagulation index in the three groups after treament （P>0.05）.No pulmonary embolism and death were found in all three groups.The incidence of transient ischemic attack，cerebral embolism，cerebral hemorrhage and upper gastrointestinal bleeding of research group 1 and research group 2 were both lower than those in the control group，and the differences were statistically significant （P<0.05）.The incidence of hemorrhage and upper gastrointestinal bleeding of research group 1 were lower than those in the research group 2，and the differences were statistically significant （P<0.05）.Conclusion In the treatment of nonvalvular atrial fibrillation，Dabigatran combined with Aspirin Tablets has no significant improvement in efficacy compared with Dabigatran alone，but increases the risk of bleeding.Compared with warfarin alone，combination therapy can reduce the incidence of transient ischemic attack，cerebral embolism and other events.

[Key words]Nonvalvular atrial fibrillation；Dabigatran；Aspirin；Warfarin

非瓣膜性房顫常見的一種心內(nèi)科疾病，主要由缺血性心臟病、高血壓病等疾病引起，極易引發(fā)患者出現(xiàn)栓塞、卒中等并發(fā)癥，病死率高。因此，需要加強對非瓣膜性房顫的抗凝治療，降低患者致殘率及病死率。華法林是臨床中治療非瓣膜性房顫的藥物，但研究表明，其臨床療效并不理想[1]。達比加群酯是一種新型的抗凝藥物，研究表明，其臨床效果優(yōu)于華法林[2]。有研究叫表明，阿司匹林應用較廣，但在抗栓方面療效不足[3]。本研究選取我院收治的150例非瓣膜性房顫患者作為研究對象，旨在探討達比加群酯的臨床價值，并將其與阿司匹林聯(lián)合應用，探尋聯(lián)合用藥是否具有更高的應用價值和安全性，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取我院2014年2月～2016年8月收治的150例非瓣膜性房顫患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法將其分為對照組、研究1組和研究2組，每組各50例。對照組男25例，女25例；平均年齡（71.4±4.9）歲；平均病程（10.3±1.7）年；高血壓24例，冠心病48例，腦梗死20例，糖尿病23例，甲亢10例。研究1組男24例，女26例；平均年齡（72.6±5.5）歲；平均病程（10.6±1.5）年；高血壓22例，冠心病48例，腦梗死16例，糖尿病22例，甲亢6例。研究2組男26例，女24例；平均年齡（71.7±5.6）歲；平均病程（10.1±1.4）年；高血壓28例，冠心病46例，腦梗死16例，糖尿病27例，甲亢8例。三組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審核及同意，患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書。

1.2方法

對照組患者給予華法林（國藥準字H19993692，河南中杰藥業(yè)有限公司）治療，初始劑量為2.5 mg/d，后根據(jù)國際標準化比值（INR）進行調整，令INR維持在2～3之間。研究1組患者給予達比加群酯（國藥準字J20130064，上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司）治療，2次/d，當患者肌酐清除率>30 ml/mi時，藥物劑量為150 mg，當患者肌酐清除率為15～30 ml/mi時，藥物劑量為75 mg。研究2組患者在研究1組基礎上加以阿司匹林（國藥準字H51021475，四川太平洋藥業(yè)有限責任公司）100 mg/d治療。

1.3觀察指標及療效判斷標準

比較三組患者治療前及治療1年時的凝血指標變化情況，隨訪1年后觀察三組患者腦出血、上消化道出血、短暫性腦缺血發(fā)作、肺栓塞、腦栓塞、死亡事件等的發(fā)生情況。凝血指標包括：抗凝指標（INR）、凝血酶時間（TT）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間采用單因素方差分析，方差齊同時采用LSD-t檢驗，方差不齊時采用Games-Howell檢驗，組內(nèi)比較采用t檢驗，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1三組患者各項凝血指標的比較

治療前，三組患者的各項凝血指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，三組患者的各項凝血指標均顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），三組患者的各項凝血指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表1）。

2.2三組患者并發(fā)癥發(fā)生情況及死亡情況的比較

三組患者均未出現(xiàn)肺栓塞、死亡事件。研究1組、研究2組患者的短暫性腦缺血發(fā)作、腦栓塞、腦出血、上消化道出血事件發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。研究1組患者的腦出血、上消化道出血事件發(fā)生率均低于研究2組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表2）。

3討論

臨床上，人工瓣膜的患者房顫癥狀和風濕性心臟病患者房顫癥狀均稱為非瓣膜性房顫。研究報道，非瓣膜性心房顫動不但會引發(fā)栓塞、卒中等嚴重并發(fā)癥，而且發(fā)病率和死亡率均比較高[6]。同時研究表明，隨著患者年齡的增加，非瓣膜性房顫發(fā)病率逐漸升高?？鼓委熓欠前昴ば苑款澋闹饕委煼椒╗7]。研究提示，華法林在非瓣膜性房顫治療中具有很好的抗凝效果，但臨床應用中需要對患者血液進行實時監(jiān)測，并且具有較高的出血風險，并且容易受到藥物和食物影響，起效時間長，臨床利用率低[8]，因此需要尋求一種更為有效、安全、操作簡便的治療方式。

達比加群酯是一種新型的抗凝藥物，作為非肽類凝血酶抑制劑[9]，經(jīng)口服吸收后，可特異性的與蛋白位點結合，有效阻滯凝血酶活性，阻止纖維蛋白形成，具有良好的抗凝效果[10]，與華法林相比，其受到藥物和食物的影響較小，治療窗寬[11]，不需要實時監(jiān)測血液調整劑量，臨床操作簡便，并且出血率較低，應用限制相對而言較少[12]。本次研究中，治療前，研究1組患者的凝血指標與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后，研究1組患者的凝血指標顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），結果可見，華法林單獨用藥和達比加群酯單獨用藥均可令非瓣膜性房顫患者從高凝狀態(tài)轉到低凝狀態(tài)。有研究表明，在非瓣膜性房顫治療中，達比加群酯相較于華法林而言，可降低患者全身性栓塞、致死性出血、顱內(nèi)出血、血管性死亡及卒中的發(fā)生風險[13]。本研究結果提示，研究1組患者的短暫性腦缺血發(fā)作、腦栓塞、腦出血、上消化道出血事件發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），結果可見，相較于華法林而言，達比加群酯可顯著降低患者栓塞、卒中、出血的風險，臨床應用療效確切，具有一定安全性。

阿司匹林可抑制血小板聚集，阻止血栓形成，臨床上常用于預防心腦血管疾病發(fā)作[14]。在本次研究中，將阿司匹林與達比加群酯聯(lián)合應用，旨在探討聯(lián)合用藥是否可以提高臨床效果，改善患者預后，臨床應用中是否具有一定安全性。

治療前，三組患者的各項凝血指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，三組患者的各項凝血指標均顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），三組患者的各項凝血指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。三組患者均未出現(xiàn)肺栓塞、死亡事件。研究1組、研究2組患者的短暫性腦缺血發(fā)作、腦栓塞、腦出血、上消化道出血事件發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。研究1組患者的腦出血、上消化道出血事件發(fā)生率均低于研究2組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

本研究結果提示，治療后，研究2組患者的凝血指標與研究2組、對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），結果提示，聯(lián)合用藥對抗凝效果影響不大，兩者聯(lián)合作用并沒有提高抗凝效果。分析其原因，可能是因為阿司匹林主要機制是抗血小板聚集，在抗凝治療中的效果并不顯著[15]。但聯(lián)合用藥組患者的腦出血、上消化道出血事件發(fā)生率顯著高于達比加群酯單獨用藥，結果提示，聯(lián)合用藥可能會增加患者上消化道出血、腦出血等事件的發(fā)生率，分析原因有可能是個體差異引起，因此不建議臨床中顯著聯(lián)合使用達比加群酯和阿司匹林片，仍需要進一步觀察研究。

綜上所述，在非瓣膜性房顫患者治療中，達比加群酯和阿司匹林片聯(lián)合治療相較于達比加群酯單獨用藥而言，療效并無顯著提高，反而增加出血風險。聯(lián)合用藥相較于華法林單獨用藥而言，可降低短暫性腦缺血發(fā)作、腦栓塞等事件發(fā)生率。

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（收稿日期：2017-12-11 本文編輯：孟慶卿）