劉佳驊，陳奕寬，陳錦先

上海交通大學(xué)附屬仁濟醫(yī)院 胃腸外科(上海 200001)

胃癌是一種常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，在我國各種惡性腫瘤中發(fā)病率居前列，其發(fā)病有明顯的性別、年齡及地域差異，且病死率居高不下。早期胃癌患者多表現(xiàn)為消化道癥狀，隨著病情加重，患者疼痛加重，體質(zhì)量減輕，晚期胃癌患者甚至出現(xiàn)貧血、營養(yǎng)不良等惡病質(zhì)癥狀[1]。臨床常見的胃癌治療方式有手術(shù)治療和化療，但晚期胃癌患者多采用適量化療以減緩腫瘤的發(fā)展。常用化療藥物有替加氟、絲裂霉素、氟尿嘧啶等，近年來開發(fā)出紫杉醇、拓?fù)涿敢种苿┑刃滦突熕幬铮匀狈Ο熜Ш?、副作用少的“?biāo)準(zhǔn)治療方案”[2]。采用多西他賽聯(lián)合雷替曲塞治療晚期胃癌患者是臨床最近提出的一種新型治療方案，其有效率高，毒副作用低，已得到廣大專家學(xué)者的認(rèn)可[3]。分泌性蛋白Dickkopf(DKK-1)和三葉因子家族蛋白3(Trefoil Factor 3, TFF3)都是調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號通路的關(guān)鍵因子，與腫瘤組織的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，因此將二者作為胃癌的生物標(biāo)志物有突出效果[4]。本研究以多西他賽配合雷替曲塞治療胃癌晚期患者，分析其對患者臨床療效、DKK-1和TFF3兩種血清因子以及臨床受益反應(yīng)(CBR)的影響情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年8月至2016年8月在上海交通大學(xué)附屬仁濟醫(yī)院進行治療的胃癌晚期患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)均符合晚期胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；2)患者經(jīng)胃鏡活檢、病理診斷為胃癌；3)患者生存期預(yù)估超過6個月；4)所有患者及其家屬均了解本研究的具體內(nèi)容，自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)具有心、肝、腎功能損害等疾??；2)合并自身免疫疾病、重癥感染疾病或其他惡性腫瘤患者；3)合并呼吸系統(tǒng)、精神疾病患者；4)不配合本研究方案的患者。本研究共納入84例患者，男50例，女34例；年齡31～85(59.4±2.7)歲；中分化腺癌44例，粘液腺癌18例，印戒細(xì)胞癌22例。采用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為對照組和試驗組，各42例。其中對照組男24例，女18例；年齡32～84(60.1±2.4)歲；中分化腺癌21例，粘液腺癌10例，印戒細(xì)胞癌11例；試驗組男26例，女16例；年齡31～85(58.8±2.5)歲；中分化腺癌22例，粘液腺癌8例，印戒細(xì)胞癌12例。兩組患者性別、年齡、病情等基線情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究由上海交通大學(xué)附屬仁濟醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)進行。

1.2 治療方法

所有患者治療前1 d、當(dāng)天、治療后第2 天均給予口服地塞米松(國藥準(zhǔn)字：H44024276，廣東三才石岐制藥有限公司)，每次8 mg，每日2次。對照組：靜脈滴注多西他賽(國藥準(zhǔn)字：H20143258，江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司)治療，劑量為75 mg/m2，注射時間為1、8、15 d，3周為1個周期，治療時間為3個療程。試驗組：本組患者采用雷替曲塞聯(lián)合多西他賽進行治療。雷替曲塞(國藥準(zhǔn)字：H22500039，南京正大天晴制藥有限公司)靜脈推注，劑量為2.5 mg/m2，治療時間為第1天；多西他賽治療同對照組，3周為1個療程，治療時間為3個療程。治療結(jié)束后2年內(nèi)對患者進行隨訪，觀察患者療效及生存情況。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)對晚期胃癌的評定標(biāo)準(zhǔn)，參照患者病理學(xué)檢查、影像學(xué)檢查以及腫瘤大小、縮減程度將其分為4個等級：進展(PD)、穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)和完全緩解(CR)?？傆行?(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)評價根據(jù)藥物毒性分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級4個等級；CBR是評價腫瘤的指標(biāo)，包括3項評分標(biāo)準(zhǔn)：KPS評分(體力狀況評分，按照體力狀況分為0～6六個等級)；VAS疼痛評分(數(shù)字評分法，按照痛覺程度打分，分?jǐn)?shù)為0～10分，分?jǐn)?shù)越高疼痛越嚴(yán)重)；體質(zhì)量增加程度，指標(biāo)變化>50%表示改善明顯。疼痛程度明顯降低：疼痛評分降低>50%或鎮(zhèn)痛藥物劑量減量>50%。體質(zhì)量明顯增加：除去非體液潴留后的體質(zhì)量增加>7%。體力明顯恢復(fù)：KPS評分改善>20分并且持續(xù)保持4周。

1.3.2 DKK-1和TFF3水平檢測 采集患者清晨空腹外周靜脈血液3 mL，離心機(廠家：鹽城凱特儀器設(shè)備有限公司，型號：DL7M-12L)分離血清，轉(zhuǎn)速為3 000 rpm，離心時間10 min，-80 ℃保存，按照ELISA試劑盒說明書檢測DKK-1和TFF3水平。TK-1檢測試劑盒由聯(lián)科生物公司提供，貨號：70-EK21112/2；TFF試劑盒由上海群己生物科技有限公司提供，貨號：KA4273。所有檢測操作均嚴(yán)格按照說明書進行。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

所有患者均成功完成研究，無失訪、中途退出、剔除和脫落病例。治療6個月后對患者臨床效果進行評估，對照組CR 2例，PR 10例，SD 22例，PD 8例，有效率為28.57%，試驗組CR 11例、PR 17例、SD 12例、PD 2例，有效率為66.67%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，試驗組療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)(表1)。

表1 兩組患者臨床療效比較(例，n=42)

2.2 兩組DKK-1和TFF3水平比較

治療前兩組患者兩項指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者DKK-1和TFF3水平明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；試驗組兩項指標(biāo)明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

2.3 兩組CBR比較

兩組患者治療后CBR比較，對照組患者疼痛程度明顯減低22例，體質(zhì)量明顯增加23例，體力明顯恢復(fù)16例，試驗組患者分別為25、24和18例。兩組各項指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者治療后，試驗組惡心嘔吐、關(guān)節(jié)酸痛、外周神經(jīng)炎和貧血等不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組，但兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表4)。

表3 兩組患者術(shù)后CBR比較[n(%),n=42]

表4 兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%),n=42]

3 討論

對晚期腫瘤患者進行全身化療是目前常見的治療方式，可提高患者2年內(nèi)的生存率，進一步改善患者生存質(zhì)量，同時化療的研究帶動了一系列輔助治療方式的發(fā)展，如輔助化療、區(qū)域化療等。但臨床尚缺乏規(guī)范的化療方案，合適化療時機的選擇仍存在爭議[6]。雷替曲塞是抗代謝的葉酸類似物，是特異性胸苷合酶抑制劑。胸苷酸合酶參與體內(nèi)脫氧核糖核酸(DNA)生物合成所需的胸腺嘧啶核苷酸的起始過程，能夠限制該過程的生物合成反應(yīng)，是該過程的限速酶。雷替曲塞通過抑制胸苷酸合酶導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡，是治療直腸癌、胃癌的一線用藥，在近遠(yuǎn)期療效、患者生存期提高等方面都優(yōu)于5-氟尿嘧啶等常規(guī)藥物[7]。多西他賽是一類紫杉醇類抗腫瘤藥物，其作用機制通過加強微管蛋白的聚合、抑制解聚功能、可逆的形成微管束從而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂過程，對于治療小細(xì)胞肺癌、胃癌、胰腺癌等實體瘤均有一定療效[8]。兩種藥物聯(lián)用，發(fā)揮協(xié)同增效功能，可明顯提升療效，降低副作用發(fā)生率。

本研究結(jié)果顯示，采用多西他賽配合雷替曲塞治療胃癌晚期患者，試驗組患者的臨床治療有效率為66.67%，對照組為28.57%，試驗組效果明顯優(yōu)于對照組(P<0.01)。其原因在于多西他賽聯(lián)合雷替曲塞通過兩個作用靶點共同抑制腫瘤增殖，二者相互增效[9]，患者治療有效率相比于單用其中一種藥物明顯提升，這與岳順等[10]研究結(jié)果一致，說明多西他賽配合雷替曲塞治療胃癌晚期患者療效較好，可促進患者病情的恢復(fù)。

在CBR反應(yīng)方面，兩組均有部分患者疼痛減輕、體質(zhì)量上升和體力恢復(fù)，但兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明聯(lián)用化療可以改善患者疼痛狀況、促進體力和體質(zhì)量的恢復(fù)，但二者效果差異不大。同時，二者合用與單用多西他賽相比，患者貧血、惡心嘔吐、關(guān)節(jié)酸痛等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯減低，因雷替曲塞直接作用于胸苷酸和酶，對其他靶點特異性較弱，因此引起的不良反應(yīng)也較輕，而多西他賽等紫杉醇藥物本身副作用不強，治療后引起的不良反應(yīng)發(fā)生率并不高[11]，且兩組患者各項不良反應(yīng)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明聯(lián)用所導(dǎo)致的不良反應(yīng)在可受范圍內(nèi)。

DKK-1和TFF3均是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要指標(biāo)，通過檢測其水平變化可明顯判斷預(yù)后情況，為臨床治療提供指導(dǎo)意義。DKK-1是分泌類蛋白，有拮抗Wnt/β-catenin信號通路的作用[12]。研究[13]表明，Wnt/β-catenin信號通路是細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵因子，是促進一系列酪氨酸磷酸化的重要部分，下游諸多MAPK等關(guān)鍵信號因子皆能被抑制，從而促進腫瘤細(xì)胞的增殖。DKK-1通過誘導(dǎo)β-catenin蛋白降解，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。本研究結(jié)果顯示，患者經(jīng)治療后DKK-1水平皆有所下降(P<0.01)，但試驗組患者下降更加明顯(P<0.01)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，說明聯(lián)合治療方法療效顯著，患者DKK1水平能得到有效控制。

TFF3是與胃癌轉(zhuǎn)移、血管浸潤、腫瘤進展以及不良預(yù)后等均有重要關(guān)系的生物指標(biāo)，在惡性腫瘤中表達上調(diào)，TFF在胃腸道損傷細(xì)胞的修復(fù)重建和腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮功能，也參與抑制Wnt/β-catenin信號通路[14]。本研究結(jié)果顯示，患者治療前TFF3水平比較，差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者TFF3水平均有所降低(P<0.01)，但試驗組患者明顯更低(P<0.05)，說明多西他賽聯(lián)合雷替曲塞化療在促進胃細(xì)胞修復(fù)，抑制多條酪氨酸磷酸化酶途徑，激活MAPK通路，促進細(xì)胞凋亡等方面具有突出的效果。

雖然本研究樣本選取、操作標(biāo)準(zhǔn)均嚴(yán)格保持一致，盡量減少人為誤差的影響，但其不足之處在于研究對象較少，對數(shù)據(jù)結(jié)果的準(zhǔn)確性有一定影響，尚需擴大樣本量實施進一步研究。此外利用DKK-1水平研究大樣本病例的情況仍未被大量報道研究[15]，因此DKK-1作為大樣本胃癌晚期患者的生物標(biāo)記物還需進一步探討。

綜上所述，采用多西他賽聯(lián)合雷替曲塞治療胃癌晚期患者，可有效促進患者病情恢復(fù)，明顯降低DKK-1和TFF3水平，對改善預(yù)后有較好的效果，該種聯(lián)合治療方法值得在臨床上推廣和應(yīng)用。

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