曾菁莘 張麗丹 劉煒鈺 羅 權(quán)

銀屑病是一種表皮增殖過速伴角化不全的慢性炎癥性皮膚病，由多種免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子介導(dǎo)參與，其發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確，研究發(fā)現(xiàn)可能與Th1、Th2、Th17、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)、Th22細(xì)胞及Th9細(xì)胞的異?；罨⑨尫糯罅考?xì)胞因子有關(guān)[1]。延胡索酸酯(fumaric acid esters,FAE)又名富馬酸酯，反丁烯二酸鹽,是一種具有多效免疫調(diào)節(jié)功能的小分子復(fù)合物，由富馬酸二甲酯(dimethylfumarate, DMF)和三乙基氫鹽富馬酸混合物(ethyl hydrogen fumarate，EHF)組成。富馬酸二甲酯(dimethyl fumarate,DMF)是FAE中的主要活性成分,可通過免疫調(diào)節(jié)而改善銀屑病，其作為一種前體藥物，進(jìn)入體內(nèi)后可迅速代謝為富馬酸單乙酯(monoethyl-fumarate，MMF)和GS-DMS (S-(1,2-dimethoxycarbonylethyl)glutathione)，GS-DMS是DMF與谷胱甘肽(glutathione ，GSH)快速發(fā)生Michael加成反應(yīng)所形成的復(fù)合物[2]。

FAE已獲準(zhǔn)在德國和荷蘭作為一線藥物用于中、重度銀屑病的治療[3]。近年來由于其良好的療效性與耐受性，國際上有關(guān)FAE治療銀屑病的報道日益增多，目前其單一成分DMF正在美國進(jìn)行III期實驗并已獲得初步結(jié)果。鑒于國內(nèi)對該藥尚未展開廣泛治療，遂本文就延胡索酸酯治療銀屑病的機(jī)制及其應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行相關(guān)綜述以供參考。

1 延胡索酸酯的免疫調(diào)節(jié)及在不同細(xì)胞中的作用機(jī)制

1.1 T細(xì)胞 在延胡索酸酯治療銀屑病的過程中，淋巴細(xì)胞減少是一個普遍存在的不良反應(yīng)，這與延胡索酸酯的藥理作用是密不可分的。該藥致使外周血中CD4+和CD8+細(xì)胞減少，即導(dǎo)致銀屑病中T淋巴細(xì)胞的下降，其中最有可能的原因就是DMF介導(dǎo)細(xì)胞中谷胱甘肽(GSH)消耗從而導(dǎo)致了T細(xì)胞的凋亡[4]。在治療過程中，延胡索酸酯主要通過調(diào)節(jié)銀屑病的主要致病因子水平來發(fā)揮作用，其可抑制Th1型細(xì)胞因子(TNF-a,IFN-γ)的表達(dá)，促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子(IL-4，IL-5)的上調(diào)[5],以及TH17型細(xì)胞因子(IL-17,IL-22, 粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF))的下調(diào)[6]。研究表明，DMF可抑制T細(xì)胞NF-kB的核轉(zhuǎn)位導(dǎo)致非casepase-1/3活化依賴的細(xì)胞凋亡，同時DMF介導(dǎo)抗凋亡分子Bcl-2的表達(dá)下降也促使T細(xì)胞水平下調(diào)[7]。

1.2 樹突狀細(xì)胞(DC) 樹突細(xì)胞作為T細(xì)胞初始活化過程中關(guān)鍵的抗原提呈細(xì)胞，也是延胡索酸酯重要的靶細(xì)胞之一。Ghoreschi[5]等研究表明，用DMF處理人和鼠的樹突狀細(xì)胞可誘導(dǎo)一種II型樹突狀細(xì)胞，該細(xì)胞中的抗炎因子IL-10的顯著增高而IL-12和IL-23的生成卻受抑制。 DMF耗竭胞內(nèi)GSH誘導(dǎo)II型樹突狀細(xì)胞生成經(jīng)由兩條信號通路：①誘導(dǎo)應(yīng)激蛋白血紅素加氧酶(hemoxygenase,HO-1)的生成致IL-23表達(dá)降低；②降低了STAT1的磷酸化而抑制IL-12的表達(dá)[8]。

1.3 角質(zhì)形成細(xì)胞(KC) KC的過度增殖和角化不全是銀屑病主要的炎性表現(xiàn)之一。體外研究表明，用DMF處理KC可以抑制CXCL1, CXCL8,CXCL9, CXCL10, CXCL11等趨化因子的表達(dá)，從而控制炎癥反應(yīng)的發(fā)生[9]。此外，Sebok等[10]發(fā)現(xiàn)DMF還可抑制角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生的Th1型細(xì)胞因子IL-2和IFN-γ，促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子IL-10分泌，其中由IFN-γ誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子(ICAM-1)和人類白細(xì)胞抗原( HLA-DR)的表達(dá)均出現(xiàn)下調(diào)。Peng等[11]也報道了在原代角質(zhì)形成細(xì)胞中，DMF可以抑制IL-1β介導(dǎo)的促分裂原應(yīng)力激活蛋白激酶1(mitogen and stress-activated protein kinase 1, MSK-1)的活性，并且因此抑制磷酸化和NF-κB的核內(nèi)轉(zhuǎn)錄，其還可通過增加核內(nèi)磷酸化的腫瘤壞死因子p53和磷酸化的c-jun來抑制巨噬細(xì)胞移動抑制因子(Macrophage migration inhibitory factor,MIF)介導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖。

1.4 內(nèi)皮細(xì)胞 銀屑病患者的內(nèi)皮表面含有大量的黏附分子，如ICAM-1，VCAM-1以及E-選擇素等， DMF可以通過抑制上述粘附分子從而減少炎性細(xì)胞的聚集[12]。血管生成是銀屑病的主要發(fā)病機(jī)制之一，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長因子，可在體內(nèi)誘導(dǎo)血管生成，其中VEGF2是血管生成和有絲分裂過程主要的VEGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體。研究表明DMF可通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞中VEGFR2的表達(dá)從而起到抗血管生成的作用[13]。

1.5 中性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞在炎癥性疾病中有至關(guān)重要的作用，銀屑病皮損中有大量中性粒細(xì)胞浸潤，既往研究也發(fā)現(xiàn)銀屑病皮損及外周血中中性粒細(xì)胞活化產(chǎn)物明顯升高[14]。中性粒細(xì)胞通過向細(xì)胞外釋放出核內(nèi)物質(zhì)形成一種細(xì)胞外網(wǎng)絡(luò)(neutrophil extracellular trap,NET) 的方式來殺滅病原微生物,研究表明NET可通過釋放IL-17促進(jìn)銀屑病的發(fā)生[15]。Hoffmann等[16]近期研究發(fā)現(xiàn)DMF通過特異性刺激，GSH和活性氧(reactive oxygen species,ROS)依賴的方式減少NET的形成，這意味著FAE可通過調(diào)節(jié)NET的生成而實現(xiàn)在銀屑病治療中的應(yīng)用。

2 FAE治療銀屑病的臨床發(fā)展史

上個世紀(jì)五十年代末期，德國化學(xué)家Schweckendiek首次將FAE用于銀屑病的治療并取得成功。但由于其療效及副作用的不確切性，該藥一直未以正式渠道引入市場。直到80年代中期在較大的患者需求下該藥才再次引起了皮膚科醫(yī)生的關(guān)注，并在上世紀(jì)90年代早期發(fā)表了該藥的第一個隨機(jī)對照實驗，隨后1994年德國FDA正式以Fumaderm?命名該藥投入臨床使用，按每片包含30 mg DMF和120 mg DMF分為Fumaderm? intial和Fumaderm?，并在德語國家作為銀屑病的一線治療藥物[17,18]。此后，為了使該藥在國際上推廣和應(yīng)用，各國科學(xué)家做了大量的臨床實驗以證明該藥的療效性和安全性，以期得出一個最佳治療方案。

2009年歐洲銀屑病指南顯示，50%～70%的中至重度慢性斑塊狀銀屑病患者在接受為期9周的標(biāo)準(zhǔn)化治療(表1)后獲得了PASI75的緩解效應(yīng)，若與局部治療聯(lián)合應(yīng)用還可增強(qiáng)治療效果，指南強(qiáng)調(diào)該藥在臨床應(yīng)用中應(yīng)采取逐級加量的治療標(biāo)準(zhǔn)以提高患者的耐受性，根據(jù)治療反應(yīng)和可能的不良反應(yīng)調(diào)整個體用量，F(xiàn)umaderm?的最高推薦劑量為1.2 g/d(相當(dāng)于720 mg DMF,六片F(xiàn)umaderm?)，不是所有病人都需要這個劑量達(dá)到療效，大部分患者使用2～4片/d維持治療即可。治療過程中如有需要可及時中斷用藥，無需擔(dān)心任何反跳現(xiàn)象的出現(xiàn)[18]。

表1 FAE常規(guī)治療方案[19]

在此之后醫(yī)學(xué)科研工作者們又經(jīng)過大量的臨床實驗分析以求證FAE的療效性。Balak等[19]通過分析7個高質(zhì)量的RCT研究共449例患者治療12～16周后得出，試驗組平均PASI指數(shù)降低42%～65%，明顯高于安慰劑組。同時部分病人的關(guān)節(jié)疼痛及瘙癢癥狀均得以改善。45%～87%的患者有皮膚潮紅等輕微不良反應(yīng)的表現(xiàn)，但在治療中斷后均未發(fā)現(xiàn)明顯后遺癥。Atwan等[20]的研究中共納入6個RCT研究共544例患者，其中5個研究均顯示FAE治療有效,經(jīng)過綜合分析數(shù)據(jù)得出FAE組64%的患者在治療12～16周之后均得到了PASI50的緩解效應(yīng)，不過FAE組中有76%的患者都出現(xiàn)了皮膚潮紅等輕微副反應(yīng)，遠(yuǎn)高于安慰劑組中16%的患者。此外，Inzinger等[21]通過回顧性分析200例FAE對比72例甲氨喋呤(MTX)治療中重度銀屑病患者得出，F(xiàn)AE治療銀屑病的功效和甲氨喋呤(MTX)有明顯的相似之處。除單一用藥之外，F(xiàn)AE的聯(lián)合用藥也一直是臨床關(guān)注的重點，Wilsmann-Theis等[22]通過分析17例臨床聯(lián)合用藥治療斑塊型銀屑病的病例得出，F(xiàn)AE聯(lián)合傳統(tǒng)藥物和生物制劑用于中重度銀屑病以及銀屑病關(guān)節(jié)炎的療效優(yōu)于單獨用藥，但需要嚴(yán)格檢測易致不良反應(yīng)的各方面指標(biāo)。

目前尚沒有已知的與FAE相互作用的藥物，但FAE存在腎功能損害，因此要避免與腎毒性藥物合用。在2015年的歐洲銀屑病指南[3]中不建議將英夫利昔單抗，甲氨蝶呤，優(yōu)特克單抗聯(lián)合FAE使用，但主張F(tuán)AE與卡泊三醇等外用制劑聯(lián)合使用，所以FAEs的聯(lián)合治療有待進(jìn)一步長遠(yuǎn)的觀察。在該指南中已達(dá)成將FAEs列為長期系統(tǒng)用藥的共識，同時還強(qiáng)化了延胡索酸酯作為誘導(dǎo)治療以及緩慢增量治療方案的共識[3],充分肯定了延胡索酸酯治療銀屑病的療效性。

3 FAE治療銀屑病的安全性與耐受性

3.1 胃腸道癥狀和皮膚潮紅 60%的銀屑病患者通過FAE治療后可出現(xiàn)胃腸道的不良反應(yīng)，且多發(fā)生于治療的前幾周。皮膚潮紅常表現(xiàn)為燥熱，臉紅以及頭痛，在治療初期通常持續(xù)數(shù)分鐘到數(shù)小時不等[18]。指南表示這些不良反應(yīng)十分常見，如果治療過程中采取逐級加量法服藥將更加有助于患者對不良反應(yīng)的耐受，一旦銀屑病皮損有所減輕，可將劑量降低至維持劑量以減輕副反應(yīng)的發(fā)生[3]。

3.2 全血計數(shù)的改變 白細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞減少以及嗜酸粒細(xì)胞增多都可在FAE的治療過程中出現(xiàn)[16]，此外研究表明該藥在治療過程中可能導(dǎo)致進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(Progressiv Multifocal Leukoencephalopathy,PML)[23]。在全血計數(shù)改變中最常見的便是淋巴細(xì)胞的減少，在FAE的治療過程中建議每4周檢查一次全血計數(shù)：如果淋巴細(xì)胞計數(shù)低于700/μL，則劑量應(yīng)該減半，倘若在四周后的下一次隨訪中淋巴細(xì)胞計數(shù)依然低于該值，必須中斷治療，若不中斷，則不排除有進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(Progressiv Multifocal Leukoencephalopathy,PML)的風(fēng)險[24]。嗜酸性粒細(xì)胞增多通常出現(xiàn)在治療的4～10周，多表現(xiàn)為自限性所以幾乎不需要中斷治療，但如若白細(xì)胞計數(shù)低于3000μL則應(yīng)立即停藥，指南也不建議FAE與英夫利昔單抗聯(lián)用，以免增加免疫抑制及淋巴細(xì)胞減少的風(fēng)險[3]。

3.3 腎毒性 通常情況下腎毒性被認(rèn)為是FAE治療過程中的稀有事件，但近年來蛋白尿[25]，鏡下血尿[26]以及近端小管損傷[27]等案例被相繼報導(dǎo)在該藥的治療過程中,Ismail等[28]在回顧性研究中也曾記錄了一例由于血肌酐升高而中斷治療的病例。上述癥狀在治療中斷后都具有可逆性，歐洲指南建議在治療前和治療初半年的每個月都應(yīng)該進(jìn)行腎功能測試，根據(jù)臨床標(biāo)志以及風(fēng)險因素決定是否進(jìn)行后續(xù)測試。同時指南也表明以低劑量開始服藥并逐級加量也有助于減少腎毒性[18]。

3.4 肝毒性 在FAE治療的患者中，極少數(shù)病例出現(xiàn)了孤立的谷丙轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素的升高，即使出現(xiàn)也具有自限性且隨劑量降低而恢復(fù)[29]。雖然目前尚無任何病例報導(dǎo)在FAE的治療過程中出現(xiàn)肝損傷，但在治療過程中仍建議嚴(yán)格檢測肝功能以排除相關(guān)疾病的發(fā)生。

4 結(jié)語

銀屑病作為一種慢性炎癥性疾病，長期治療過程中的療效性和安全性是其藥物選擇最主要的考慮因素之一。FAE已經(jīng)系統(tǒng)使用了近30年，并在2015年歐洲銀屑病指南[3]許可為銀屑病系統(tǒng)治療的長期用藥，雖然存在一些藥物伴隨的不良反應(yīng)，但只要嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)化方案治療(圖一)，在臨床中采取逐級加量的治療方案且最高不超過每日6片F(xiàn)umaderm?的劑量，治療過程中嚴(yán)格監(jiān)測空腹血糖，肝功能，血肌酐，尿常規(guī)等，在必要時停藥，F(xiàn)AE仍可認(rèn)為是安全有效的治療手段之一，特別是為不能耐受其他抗銀藥的患者打開了一扇新的大門。隨著FAE在臨床中的使用漸入佳境，有學(xué)者還認(rèn)為，當(dāng)FAE結(jié)合其他藥物一起治療時，或許可因劑量減少而減輕毒副作用[30],所以FAE的聯(lián)合用藥療效也將成為未來銀屑病頗具前景的研究方向之一。總體來說，F(xiàn)AE在目前已有的臨床應(yīng)用中都是安全有效的，而且其不良反應(yīng)具有可逆性，耐受性強(qiáng)，應(yīng)用面廣等優(yōu)點都表明FAE在銀屑病未來的治療中具有廣闊的發(fā)展前景。

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