，， ，，

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種含有巰基的氨基酸，參與了動(dòng)脈粥樣硬化病理過(guò)程，各種原因?qū)е碌腍cy水平升高，被稱為高同型半胱氨酸血癥。高同型半胱氨酸血癥是心腦血管疾病的獨(dú)立致病因子，與糖尿病、惡性腫瘤、靜脈血栓、肝硬化、慢性腎病等也密切相關(guān)。很多文獻(xiàn)報(bào)道Hcy與呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)，參與慢性阻塞性肺疾病(COPD)發(fā)生發(fā)展過(guò)程，與慢性阻塞性肺疾病病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[1]。Hcy作為新的氧化劑可能加重肺損傷；也可直接損傷血管內(nèi)皮，促進(jìn)血管平滑肌增殖和血小板活化，抑制一氧化氮合酶生成，減少一氧化氮(NO)生成，導(dǎo)致凝血功能異常，甚至形成血栓，從而導(dǎo)致COPD病人病情惡化。COPD病人常合并營(yíng)養(yǎng)不良，導(dǎo)致B族維生素的降低和/或葉酸缺乏，增加血漿同型半胱氨酸，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。本研究觀察不同水平Hcy與慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)病人C反應(yīng)蛋白(CRP)、D-二聚體(D-dimer，D-D)、血?dú)庵笜?biāo)變化，探討血漿同型半胱氨酸水平對(duì)AECOPD病情嚴(yán)重程度評(píng)估及治療的指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年1月—2017年9月在清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科治療的慢性阻塞性肺疾病急性加重病人131例。所有病人均符合慢性阻塞性肺疾病指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，病情處于急性加重期，臨床癥狀表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、呼吸困難在原有基礎(chǔ)上加重。排除標(biāo)準(zhǔn)：肺結(jié)核、胸腔積液、間質(zhì)性肺病、肺癌等其他肺部疾??；除外合并嚴(yán)重的心力衰竭、急性心肌梗死、急性肺栓塞、肝硬化、尿毒癥、血液系統(tǒng)疾病、腦卒中；2周內(nèi)未使用葉酸、阿司匹林、華法林等藥物；需心肺復(fù)蘇或氣管插管的嚴(yán)重病人。

所有病人均于入院后次日清晨抽取空腹血測(cè)定血漿同型半胱氨酸，根據(jù)同型半胱氨酸水平分為兩組，以15 μmol/L為臨界值，Hcy<15 μmol/L為正常Hcy(NHcy)組，Hcy>15 μmol/L為高同型半胱氨酸血癥(HHcy)組。NHcy組72例，男34例，女38例；HHcy組59例，男32例，女27例。

1.2 方法 抽取晨起空腹靜脈血測(cè)定病人D-二聚體、CRP、葉酸、維生素B12。抽取未吸氧下動(dòng)脈血測(cè)定動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)，呼吸衰竭的判定標(biāo)準(zhǔn)：PaCO2>50 mmHg 和/或PaO2<60 mmHg。仔細(xì)詢問(wèn)吸煙史。采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定身高和體重，計(jì)算體重指數(shù)(BMI)=體重/身高2(kg/m2)。參照中國(guó)肥胖問(wèn)題工作組數(shù)據(jù)匯總分析協(xié)作組制度的標(biāo)準(zhǔn)[4]，BMI<18.5 kg/m2為低體重，BMI 18.5 kg/m2～23.9 kg/m2為正常體重。

2 結(jié) 果

2.1 兩組吸煙、體重指數(shù)比較 HHcy組吸煙指數(shù)高于NHcy組(P<0.05)，體重指數(shù)兩組較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表1。

組別n吸煙(支/年)BMI(kg/m2)HHcy組59391.86±172.0522.24±2.1NHcy組72323.89±194.2522.21±2.7t值2.0970.078P0.0380.938

2.2 兩組D-D、CRP、葉酸及維生素B12比較 HHcy組D-二聚體與CRP水平高于NHcy組(P<0.05)；HHcy組葉酸及維生素B12水平低于NHcy組(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

組別nD-Dmg/LCRPmg/L葉酸μmol/L維生素B12μmol/LHHcy組590.44±0.3242.4±11.89.79±7.26283.31±156.86NHcy組720.31±0.2937.9±7.812.52±6.32401.67±232.28t值2.3002.822-2.297-3.339P0.0230.006 0.023 0.001

2.3 兩組呼吸衰竭發(fā)生率及血?dú)夥治霰容^ NHcy組發(fā)生呼吸衰竭44例(61.1%)，HHcy組發(fā)生呼吸衰竭45例(76.3%)，兩組呼吸衰竭發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.699，P>0.05)，但HHcy組二氧化碳潴留的嚴(yán)重程度明顯高于NHcy組(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

組別n pHPaCO2mmHgPaO2mmHgHHcy組597.33±0.0466.81±12.5866.41±9.19NHcy組727.37±0.0455.56±11.3972.49±13.38 t值-5.1245.316-3.070P 0.0000.000 0.003

3 討 論

慢性阻塞性肺疾病是呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)病，在>40歲以上人群中發(fā)病率約為8.4%，在全球COPD導(dǎo)致的死亡原因中居第四位，隨著中國(guó)老齡化發(fā)展及工業(yè)發(fā)展導(dǎo)致的空氣污染加重及吸煙人數(shù)居高不下，中老年人慢性阻塞性肺疾病的患病人數(shù)逐年增加，慢性阻塞性肺疾病的致殘率、致死率也逐年攀升，對(duì)社會(huì)造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，如何防治這種疾病的發(fā)生發(fā)展，如何評(píng)估該疾病的嚴(yán)重程度，改善病人的預(yù)后及生活質(zhì)量，是目前臨床研究的重點(diǎn)。

同型半胱氨酸是蛋氨酸循環(huán)中的一個(gè)中間產(chǎn)物，它維持正常的氨基酸代謝及機(jī)體生物合成代謝，Hcy不僅受飲食的影響，同時(shí)還受遺傳因素、藥物、腎功能、營(yíng)養(yǎng)狀況等的影響。高同型半胱氨酸血癥是動(dòng)脈粥樣硬化和一些血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近年來(lái)許多研究表明Hcy與呼吸系統(tǒng)疾病有密切關(guān)系。

研究表明，慢性阻塞性肺疾病病人出現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥的機(jī)制：慢性阻塞性肺疾病病人氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，機(jī)體還原型谷胱甘肽因保護(hù)機(jī)體而大量消耗，影響體內(nèi)含硫氨基酸代謝，繼而降低了同型半胱氨酸甲基化為蛋氨酸的過(guò)程。因此，Hcy會(huì)在血液中積聚，導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，在COPD急性加重期，氧化應(yīng)激狀態(tài)更明顯，更容易出現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥；在慢性阻塞性肺疾病急性加重時(shí)，低氧血癥和高碳酸血癥導(dǎo)致腎血管收縮，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，清除能力減弱，導(dǎo)致Hcy在體內(nèi)積聚，出現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥。高同型半胱氨酸血癥使機(jī)體抗氧化能力減弱，使機(jī)體產(chǎn)生大量的超氧化物及過(guò)氧化物，損傷血管內(nèi)皮，粥樣硬化，使凝血纖溶系統(tǒng)紊亂，導(dǎo)致血栓形成。因此，在慢性阻塞性肺疾病病人中，肺栓塞及心血管疾病發(fā)生率顯著高于正常人群[5-8]。

Hcy會(huì)干擾抗氧化劑谷胱甘肽的合成，隨著谷胱甘肽水平的下降，體內(nèi)總的抗氧化反應(yīng)減弱，氧化應(yīng)激隨之加劇，D-二聚體是纖維蛋白降解產(chǎn)生的最小片段。正常的生理狀態(tài)下，體內(nèi)保持著凝血系統(tǒng)與纖維蛋白溶解系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡。在某些病理狀態(tài)下，上述的凝血及纖溶系統(tǒng)失去平衡，血管內(nèi)就會(huì)出現(xiàn)凝血傾向增強(qiáng)，從而引起纖維蛋白的聚集，纖維蛋白降解產(chǎn)物增加，最后導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)的 D-D 增加。慢性阻塞性肺疾病病人常因缺氧、氧化應(yīng)激增強(qiáng)，導(dǎo)致體內(nèi)纖溶凝血系統(tǒng)失衡，處于高凝狀態(tài)。許多研究表明，高同型半胱氨酸可直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞、增加血管內(nèi)皮通透性，血小板活化劑凝血酶激活，使血管內(nèi)膜外的血管平滑肌暴露，使機(jī)體處于血栓前狀態(tài)，甚至導(dǎo)致血栓形成。因此，高同型半胱氨酸加速了COPD病人肺動(dòng)脈高壓的形成，與COPD的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。高D-二聚體水平、高同型半胱氨酸水平及葉酸缺乏是肺栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，伴有Hcy升高的肺血栓栓塞癥(PTE)病人病情較正常Hcy病人更嚴(yán)重[7-10]。

陳國(guó)忠等[11-12]研究顯示，低體重的COPD病人肺功能指標(biāo)顯著降低，血清Hcy顯著高于正常體重COPD病人，BMI與Hcy水平呈負(fù)相關(guān)，與秒用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)呈負(fù)相關(guān)，提示高同型半胱氨酸作為損傷因子參與或加重COPD的炎癥反應(yīng)，與COPD的營(yíng)養(yǎng)不良密切相關(guān)，認(rèn)為高同型半胱氨酸可能成為COPD病情評(píng)估的輔助指標(biāo)。

D-二聚體是纖維蛋白降解產(chǎn)生的最小片段，正常的生理狀態(tài)下，體內(nèi)保持著凝血系統(tǒng)與纖維蛋白溶解系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡。在某些病理狀態(tài)下，凝血及纖溶系統(tǒng)失去平衡，血管內(nèi)出現(xiàn)凝血傾向增強(qiáng)，纖維蛋白降解產(chǎn)物增加，最后導(dǎo)致D-D增加，D-D的升高可作為判斷體內(nèi)高凝狀態(tài)和血栓形成的標(biāo)志，在COPD的病情評(píng)估、療效觀察方面有廣泛的價(jià)值。C反應(yīng)蛋白是機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生的一種急性期反應(yīng)蛋白。炎癥時(shí)肺局部和全身均可以產(chǎn)生 CRP。COPD 病人存在著長(zhǎng)期的慢性炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定期的 COPD 病人，亦有 CRP 的增高，由于 CRP 在炎癥反應(yīng)中的特殊作用，AECOPD 病人體內(nèi)的 CRP 可以一定程度反映COPD病人的病情嚴(yán)重程度。D-D 在體內(nèi)不僅是纖維蛋白的降解產(chǎn)物，也是致炎因子。故在 AECOPD 病人中，D-D 不僅標(biāo)志著機(jī)體高凝狀態(tài)，提示體內(nèi)凝血與纖維蛋白溶解系統(tǒng)的失衡，而且可以引起機(jī)體的炎癥反應(yīng)，尤其在血管方面，表現(xiàn)為對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。AECOPD 病人血Hcy、D-D 升高的更加明顯，亦可增加AECOPD 病人并發(fā)心血管疾病的危險(xiǎn)性，因此反復(fù)發(fā)生COPD急性加重的病人預(yù)后更差。

吸煙是導(dǎo)致慢性阻塞性肺疾病的重要原因，研究表明吸煙人群血漿Hcy水平較不吸煙人群高，肺功能下降更明顯，認(rèn)為吸煙是高同型半胱氨酸的一個(gè)危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)HHcy組吸煙指數(shù)明顯高于NHcy組，認(rèn)為吸煙會(huì)加重血漿同型半胱氨酸水平[13]。

本研究顯示，慢性阻塞性肺疾病病人可以出現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥，在慢性阻塞性肺疾病急性加重期，伴有高同型半胱氨酸血癥病人血漿D-D、C反應(yīng)蛋白水平升高較正常Hcy病人明顯。雖然HHcy組與NHcy組呼吸衰竭的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但HHcy組呼吸衰竭發(fā)生率更高。COPD急性加重期病人D-D升高說(shuō)明體內(nèi)有微血栓形成，處于高凝狀態(tài)，肺部微血栓形成是肺動(dòng)脈高壓的原因之一，CRP反映了全身及肺局部的炎癥，通過(guò)炎癥反應(yīng)，引起肺內(nèi)肺外多器官損傷，高同型半胱氨酸血癥導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、血管平滑肌增殖、動(dòng)脈硬化，也可加重肺動(dòng)脈高壓，因此分析COPD病人血液中D-D、CRP及Hcy水平對(duì)于評(píng)估AECOPD的病情具有重要意義。因此，在慢性阻塞性肺疾病的診治過(guò)程中，應(yīng)通過(guò)有效的干預(yù)措施降低血漿同型半胱氨酸水平，延緩慢性阻塞性肺疾病發(fā)展。

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