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D-1′-脫氧-2′-異腺苷的合成研究

2018-07-04 01:38:28朱云龍肖偉洪丁海新
江西化工 2018年3期
關(guān)鍵詞:核糖食鹽水芐基

朱云龍 唐 杰 肖偉洪 丁海新*

(1.江西科技師范大學(xué)有機(jī)功能分子研究所,江西 南昌 330013;2.江西省有機(jī)功能分子重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,江西 南昌 330013)

異核苷是一類新型的核苷類似物,是天然核苷的堿基位移到糖環(huán)的2′或3′位,由于沒有天然核苷那樣的縮醛結(jié)構(gòu),因而具有較好的耐酸和耐酶解穩(wěn)定性。這種獨(dú)特的性質(zhì)及與天然核苷結(jié)構(gòu)的相似性使得異核苷具有重要的研究?jī)r(jià)值和潛在的應(yīng)用前景[1-3]。已有的研究結(jié)果表明一些異核苷具有較強(qiáng)的抗病毒活性[4-5],如D-1′-脫氧-2′-異腺苷對(duì)單純皰疹病毒HSV-1、HSV-2具有良好的抑菌活性[6],L-1′,3′-雙脫氧-2′-異腺苷能夠有效抑制HIV活性[7]。異核苷化合物由于其糖苷鍵位置從反應(yīng)活性活潑的C-1位轉(zhuǎn)移到反應(yīng)活性較低的C-2位,使其合成難度加大。因此,如何簡(jiǎn)潔、高效地合成該類化合物從而促進(jìn)其生物學(xué)研究是亟需解決的問題。

本文以四乙酰核糖為原料,經(jīng)過四步反應(yīng)得到糖基前體3,5-O-二芐基-1-脫氧-D-核糖(圖1),通過對(duì)2位離去基團(tuán)和反應(yīng)條件的優(yōu)化,最后經(jīng)7步反應(yīng)以55.4%的總產(chǎn)率得到D-腺嘌呤異核苷,操作簡(jiǎn)便,易于分離,產(chǎn)率高,較之前的反應(yīng)效果具有明顯的改善。

反應(yīng)條件:a)I2,CH3COCH3,r.t.,3h;b)K2CO3,MeOH,r.t.,2h,85%;c)NaH,BrBn,DMF,r.t.,4h,98%;d)Et3SiH,TMSOTf,DCM,r.t.,4h,80%;e)MsCl,Et3N,CH2Cl2,r.t.,4h,98%;f)Adenosine,K2CO3,18-Crown-6,DMF,110℃,10h,85%;g)BCl3,CH2Cl2,-20℃,10h,98%.圖1 D-1′-脫氧-2′-異腺苷的合成路線

一、實(shí)驗(yàn)部分

(一)主要試劑和儀器

DMF、二氯甲烷、THF等溶劑均直接采購(gòu)于北京東方龍順試劑公司,實(shí)驗(yàn)所用柱層析硅膠(200-300目)采購(gòu)自青島海洋化工廠,薄層硅膠板(GF254)采購(gòu)于煙臺(tái)江友硅膠開發(fā)有限公司,其他的試劑均采購(gòu)于北京伊諾凱試劑公司。

核磁共振譜采用Bruker AV400型核磁共振儀,氘代氯仿和氘代二甲基亞砜為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo),熔點(diǎn)測(cè)定采用X-4數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀,旋光測(cè)定采用Autopol IV-T A21200-T 型高精度全自動(dòng)數(shù)字式旋光儀,高分辨數(shù)據(jù)測(cè)定采用Amazon SL型離子阱電噴霧質(zhì)譜儀。

(二)實(shí)驗(yàn)步驟

1、1,2-O-亞異丙基-D-核糖(3)的合成

將β-D-四乙酰核糖1(10.0g,31.4mmol)加入到丙酮(100mL)中并使其溶解,并常溫下加入碘(0.5g,2mmol),抽真空,充氬氣保護(hù),室溫下反應(yīng)3h,TLC確定反應(yīng)完全后,加入50mL的NaS2O3(3g,19mmol)溶液來淬滅反應(yīng),減壓蒸去溶劑,加入蒸餾水(200mL),使用二氯甲烷(200mL ×3)進(jìn)行萃取,合并有機(jī)相,分別用飽和的碳酸氫鈉溶液(200mL)和飽和的食鹽水(200mL)洗,有機(jī)相減壓旋干,剩余物溶解在甲醇(100mL)中,加入K2CO3(0.5g,3.6mmol),室溫下攪拌2h,TLC確定反應(yīng)完全后,減壓旋干,剩余物進(jìn)行柱層析純化,最后得到白色固體5.1g,兩步產(chǎn)率為85%。m.p.89-91℃,[α]=+62.3(c 0.1,CH3OH)。

1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 5.64(d,J=3.7 Hz,1H),4.97(d,J=6.7 Hz,1H),4.64(t,J=5.7 Hz,1H),4.43(t,J=3.9 Hz,1H),3.77-3.57(m,3H),3.43-3.36(m,1H),1.43(s,3H),1.26(s,3H).

13C NMR(101 MHz,DMSO)δ 111.7,103.8,80.8,79.6,71.0,60.7,27.1,26.9.

HRMS(ESI+):m/z calcd for:C8H14O5[M+Na]+:217.0733,found:217.0733.

3、3,5-O-二芐基-1,2-O-亞異丙基-D-核糖(4)的合成

將上步得到的1,2-O-亞異丙基-D-核糖(20.0g,105.2mmol)加入到DMF中,冰浴0.5h后加入NaH(12.7g(含60%,315.5mmol),室溫反應(yīng)2h后,再重新冰浴0.5h后緩慢滴加芐溴(39.6g,231.3mmol),室溫下繼續(xù)反應(yīng)6h。TLC確定反應(yīng)完全后,加入冰水(200mL)淬滅,用二氯甲烷進(jìn)行萃取(250mL ×3),合并有機(jī)相用飽和的食鹽水(200mL)洗,減壓旋干,剩余物進(jìn)行柱層析,得到淡黃色油狀液體38.3g產(chǎn)率為98%。[α]=+57.7(c 0.1,CH2Cl2)。

1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 7.44-7.19(m,10H),5.73(d,J=3.7 Hz,1H),4.71(t,J=4.1 Hz,1H),4.65(d,J=11.9 Hz,1H),4.53-4.42(m,1H),4.00(ddd,J=9.1,5.0,1.9 Hz,1H),3.74(dd,J=9.2,4.4 Hz,1H),3.65(dd,J=11.2,1.9 Hz,1H),3.47(ddd,J=12.1,9.1,5.1 Hz,1H),1.45(s,1H),1.29(s,1H).

13C NMR(101 MHz,DMSO)δ 138.7,138.4,128.7,128.7,128.1,128.0,127.9,112.2,104.3,77.9,77.8,76.9,72.8,71.4,69.2,27.1,26.9.

HRMS(ESI+):m/z calcd for:C22H26O5[M+Na]+:393.1673,found:393.1672.

4、3,5-O-二芐基-1-脫氧-D-核糖的(5)合成

將3,5-O-二芐基-1,2-O-亞異丙基-D-核糖(10.0g,27mmol)加入到精制的二氯甲烷(200mL)中并使其溶解,加入三乙基硅烷(15.7g,134.98mmol),冰浴的條件下緩慢滴入TMSOTf(12g,53.99mmol),室溫下反應(yīng)4h,TLC確定反應(yīng)完全后,加入冰水(200mL)淬滅,用二氯甲烷(100mL ×3)進(jìn)行萃取,合并有機(jī)相分別用飽和的碳酸氫鈉溶液(150mL)和飽和的食鹽水(150mL),減壓旋干,剩余物進(jìn)行柱層析,得到淡黃色油狀液體6.8g,產(chǎn)率為80.1%。[α]=+47.6(c 0.1,CH2Cl2)。

1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 7.42-7.08(m,10H),4.92(d,J=5.3 Hz,1H),4.69(d,J=12.0 Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),4.26-4.17(m,1H),3.94(d,J=7.1 Hz,1H),3.90-3.84(m,1H),3.80-3.70(m,1H),3.61(dd,J=9.2,3.1 Hz,1H),3.54(dd,J=10.7,2.7 Hz,1H),3.44(dd,J=10.7,5.2 Hz,1H).

13C NMR(101 MHz,DMSO)δ 138.9,138.8,128.7,128.6,128.1,127.9,127.8,79.9,79.8,73.3,72.8,71.4,71.0,69.3.

HRMS(ESI+):m/z calcd for:C19H26O4[M+Na]+:337.1410,found:337.1416.

5、3,5-O-二芐基-2-甲磺?;?1-脫氧-D-核糖(6)的合成

將3,5-O-二芐基-1-脫氧-D-核糖(10.0g,31.8mmol)加入到精制二氯甲烷中,再加入精制的三乙胺(44mL,318mmol),抽真空,充氬氣保護(hù),在冰浴的條件下加入甲磺酰氯(4.37g,38.2mmol),室溫下反應(yīng)4h,TLC確定反應(yīng)完全后,加入冰水(100mL)淬滅,用二氯甲烷(100mL ×3)進(jìn)行萃取,合并有機(jī)相分別用飽和的碳酸氫鈉溶液(100mL)和飽和的食鹽水(100mL)洗,減壓旋干,剩余物進(jìn)行柱層析,得到白色粉狀固體14.7g,產(chǎn)率為98%。m.p. 70-71℃,[α]=+92.9(c 0.1,CH2Cl2)。

1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.43-7.23(m,10H),5.29(td,J=4.3,2.3 Hz,1H),4.74(d,J=11.4 Hz,1H),4.52(dt,J=12.0,10.9 Hz,3H),4.24-3.99(m,4H),3.70(dd,J=10.8,2.6 Hz,1H),3.53(dd,J=10.8,3.8 Hz,1H),3.05(s,3H).

13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ 138.1,137.2,128.7,128.6,128.3,128.3,127.9,127.9,79.6,77.9,77.8,73.7,73.1,71.3,69.2,39.1.

HRMS(ESI+):m/z calcd for:C20H24O6S[M+H]+:415.1185,found:415.1174.

6、D-3′,5′-O-二芐基-1′-脫氧-2′-核糖異腺苷(7)的合成

將3,5-O-二芐基-2-甲磺?;?1-脫氧-D-核糖(5g,12.7mmol),腺嘌呤(3.5g,25.5mmol),K2CO3(3.5g,25.5mmol),18-冠醚(13.5g,51.0mmol)分別加入到精制的DMF(100mL),抽真空,充氬氣保護(hù),移入到110℃油浴中反應(yīng)10h,TLC確定反應(yīng)完全后,加入水(200mL)淬滅,用二氯甲烷(100mL ×3)進(jìn)行萃取,合并有機(jī)相用水(200mL ×3)洗,再用飽和的食鹽水(100mL)洗,減壓旋干,剩余物進(jìn)行柱層析,得到白色固體4.7g,產(chǎn)率為85%。m.p.135-136 ℃,[α]=+51.6(c 0.1,CH2Cl2)。

1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.21(s,1H),8.10(s,1H),7.38-7.18(m,12H),5.14(dt,J=5.9,3.0 Hz,1H),4.72(d,J=12.0 Hz,1H),4.57(d,J=12.0 Hz,1H),4.52-4.40(m,2H),4.35(dd,J=10.2,3.1 Hz,1H),4.25-4.12(m,2H),4.02(q,J=4.8 Hz,1H),3.66-3.54(m,2H).

13C NMR(101 MHz,DMSO)δ 156.5,153.0,149.7,139.1,138.5,138.1,128.7,128.1,127.9,127.8,119.3,85.0,83.7,72.8,71.7,70.6,69.8,59.9.

HRMS(ESI+):m/z calcd for:C24H25N5O3[M+Na]+:454.1855,found:454.1857.

8、D-1′-脫氧-2′-核糖異腺苷(8)的合成

將得到的3′,5′-O-二芐基-1′-脫氧-2′-核糖異腺苷(2.0g,4.6mmol)加入到精制的二氯甲烷(20mL)中,抽真空,充氬氣保護(hù),放入低溫槽將溫度調(diào)至零下60℃,0.5h后,加入三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M)(18.4mL,18.4mmol),在零下60℃反應(yīng)2h后,再把低溫槽的溫度調(diào)為零下20℃,低溫反應(yīng)6h,然后再向反應(yīng)溶液中加入甲醇(30mL),室溫?cái)嚢?h,后減壓旋干,剩余物進(jìn)行柱層析純化,最后得到白色固體1.14g,產(chǎn)率為98%。m.p. 222-224 ℃,[α]=-18.1(c 0.1,CH3OH)。

1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.20(s,1H),8.16(d,J=5.7 Hz,1H),7.28(s,2H),5.81(s,1H),5.18-4.68(m,2H),4.50-4.33(m,1H),4.13(ddd,J=14.5,9.6,5.8 Hz,2H),3.75-3.66(m,1H),3.58(ddd,J=16.9,12.0,4.0 Hz,2H).

13C NMR(101 MHz,DMSO)δ 156.5,152.9,149.9,139.7,119.2,86.4,76.2,70.1,62.4,61.4.

HRMS(ESI+):m/z calcd for:C10H14N5O3[M+H]+:252.1091,found:252.1094.

二、結(jié)果與討論

本文的關(guān)鍵在于利用親核取代反應(yīng)并對(duì)反應(yīng)進(jìn)行不斷優(yōu)化來實(shí)現(xiàn)糖基前體和修飾堿基的偶聯(lián),在實(shí)際的合成中發(fā)現(xiàn),3,5-O-二芐基-2-甲磺?;?D-核糖作為糖基前體和堿基發(fā)生親核取代反應(yīng)的效果很好,可以以較高產(chǎn)率得到預(yù)期的目標(biāo)產(chǎn)物,反應(yīng)選擇性較高,操作簡(jiǎn)便,后處理簡(jiǎn)單,較之前文獻(xiàn)報(bào)道的反應(yīng)效果具有明顯的改善。

*基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金(No.21462019 and No.21676131)、江西省自然科學(xué)基金(20143ACB20012)。

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