顧偉，林運，王蘇，程宇彤，張京梅，李志忠

隨著我國居民生活習慣和飲食文化的西化，心血管疾病近年來已成為影響國人健康最重要的因素之一。其中原發(fā)性高血壓（EH）在中國人群中的發(fā)病率達到近20%，按此估計在我國就有近2億患者，而且在當前的一些不健康的生活方式和生活環(huán)境下數(shù)量仍然有不斷增加趨勢，最終誘發(fā)心腦血管疾病，嚴重影響國人的身心健康。EH是一種常見的心血管疾病，是遺傳與環(huán)境因素相互作用所引起的多基因、多因素的疾病，其病因中約20%～60%為遺傳因素[1]。因此，對EH的遺傳學(xué)的致病機制的研究非常必要。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在體內(nèi)血壓的生理調(diào)節(jié)中起著十分重要的作用，其激活或抑制可以分別增高或降低體內(nèi)的血壓水平。血管緊張素原（AGT）作為血管緊張素前體及唯一的腎素作用底物，是RAAS的關(guān)鍵成分。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多獨立的與EH相關(guān)的血管緊張素原基因變異位點，AGT基因T174M多態(tài)性是其中之一，是由于第2外顯子中堿基置換（C→T）導(dǎo)致血管緊張素原肽鏈中第174位氨基酸由蛋氨酸（Met）取代了蘇氨酸（Thr）[2,3]。中國漢族血管緊張素原T174M位點多態(tài)性與EH的關(guān)系一直存在蠻多爭議。有研究證實這兩者之間是相關(guān)的，有的則沒有證實，本研究旨在通過薈萃分析的方法來揭示AGT基因T174M位點多態(tài)性與中國漢族EH的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 研究對象 納入符合1999年世界衛(wèi)生組/國際高血壓協(xié)會（WHO/ISH）標準的EH的中國漢族人群患者。

1.1.2 暴露因素 中國漢族人群血管緊張素原基因T174M位點多態(tài)性。

1.1.3 結(jié)局指標 主要為AGT基因T174M對中國人群EH的影響的比值比（OR）及其可信區(qū)間（CI）。

1.1.4 研究類型 病例-對照研究，語種限定為中文和英文。

1.1.5 排除標準 重要研究數(shù)據(jù)缺失者；重復(fù)發(fā)表者（納入最新發(fā)表或高質(zhì)量者）；缺失主要結(jié)局指標者；無可用信息。

1.2 文獻檢索 計算機檢索Medline、Embase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）和重慶維普數(shù)據(jù)庫（VIP），檢索時間均為建庫至2017年10月31日。中文檢索詞包括：高血壓、多態(tài)性、原發(fā)性高血壓；英文檢索詞包括：hypertension、polymorphism、angiotensinogen、AGT。

1.3 資料提取及質(zhì)量評價 由2位研究人員同時獨立進行，均采用盲法，匯總后若出現(xiàn)爭議，則2個研究人員通過共同商議來最終確定。從收錄的文獻摘取的信息包括：第一作者，發(fā)表年份，受試者的民族及所在省市，病例對照的人選標準及診斷標準、排除標準，性別年齡是否匹配，樣本來源，實驗方法以及每個入選文獻的樣本量，病例、對照組的各基因型、等位基因型的人數(shù)和頻率等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 ①一般情況下會選擇4種基因模型（等位基因模型，顯性基因模型，隱性基因模型和純合子模型）來評估基因位點多態(tài)性改變與EH人群的相關(guān)性。而在本研究中，考慮到T174M位點致病突變的頻率非常低，然后依照Pereira TV等[4,5]研究的分析策略，僅選擇顯性基因模型（MM+MTvs. TT）。②采用國際循證醫(yī)學(xué)協(xié)作組（the Cochrane Collaboration）提供的專業(yè)統(tǒng)計

分析軟件RevMan 5.0進行綜合的定量分析。異質(zhì)性的檢驗是按α=0.10水平進行Q檢驗得出的[6]。然后，若各研究間異質(zhì)性大于0.10（即異質(zhì)性沒有統(tǒng)計學(xué)差異，P＞0.10），采用Mantel-Haensze固定效應(yīng)模型進行加權(quán)及數(shù)據(jù)合并；當異質(zhì)性小于0.10（即異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)差異，P＜0.10）時，采用Dersimonian-Laird隨機效應(yīng)模型進行校正、加權(quán)及合并數(shù)據(jù)[7]。數(shù)據(jù)合并采用Z檢驗，按α=0.05水平，并計算OR值。③亞組分析首先根據(jù)Xu等[8,9]對中國漢族人群進行分類，大致為北方漢族、中部漢族及南方漢族3個亞組。其中北方、南方漢族的分類大體是以長江為分界線，但安徽、江蘇、上海3地區(qū)的漢族人群在遺傳學(xué)上具有獨特性，與“南方漢族”、“北方漢族”人群具有差別，因此歸為中部漢族人群。其次按照不同的EH的診斷標準[10]，把[11-14]這4個研究歸為一組人群，這些研究的診斷標準是：收縮壓≥160 mmHg和（或）舒張壓≥95 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）。④敏感性分析：如果異質(zhì)性檢驗顯示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.10），說明各研究間存在明顯的異質(zhì)性，故要進一步通過敏感性分析來尋找其異質(zhì)性來源。方法是逐步的刪除每項研究，看看每一項研究對總體或亞組的異質(zhì)性的影響。目的是剔除產(chǎn)生異質(zhì)性的研究后進行附加分析，旨在排除異質(zhì)性因素后重新對各研究數(shù)據(jù)加權(quán)合并，進行關(guān)聯(lián)分析。⑤發(fā)表偏倚：運用STATA 10.0軟件（Stata Corporation，USA），檢驗所有入選文獻的數(shù)據(jù)合并后的T174M位點多態(tài)性的顯性基因頻率，評估發(fā)表偏倚的影響。采用Egger’s線性回歸模型，并繪制漏斗圖，t檢驗按α=0.05水平進行。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初檢出24篇相關(guān)文獻，經(jīng)嚴格篩選后，最終納入15篇[11-14,16,25-34]文獻，共累計有3730例原發(fā)性高血壓患者和3273例正常血壓者。

2.2 納入研究的一般特征 高血壓的診斷依據(jù)WHO診斷標準。所有入選研究的病例、對照組均來源于同一個總體（中國漢族人群）。納入文獻的基本臨床信息以及HWE的平衡情況見表1～2。

2.3 Meta分析結(jié)果 在總體的統(tǒng)計學(xué)分析中，即合并所有入選文獻的數(shù)據(jù)后，我們發(fā)現(xiàn)總體的異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0001），故而采用隨機效應(yīng)模型分析后發(fā)現(xiàn)：T714M位點多態(tài)性與中國漢族EH發(fā)病相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.11，95%CI：0.86～1.42，P=0.42）（表3、圖1）。在按照地域區(qū)分的亞組分析中，發(fā)現(xiàn)中國北方、中部及南部漢族各人群T174M位點突變與EH發(fā)病相關(guān)性也均無統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。

表2 納入研究樣本量及基因型分布特征

表3 顯性基因模型整體人群及亞組Meta分析結(jié)果

圖1 T714M位點多態(tài)性與中國漢族EH發(fā)病的薈萃分析結(jié)果

在另一組按照高血壓診斷標準區(qū)分的亞組分析中，異質(zhì)性的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.40），故采用固定效應(yīng)模型分析后發(fā)現(xiàn)：MM+MT基因型罹患EH的風險明顯高于TT基因型（OR=1.82，95%CI：1.20～2.76，P=0.005）（圖2），說明T174M位點多態(tài)性與這一較嚴重的EH亞組（收縮壓≥160 mmHg，舒張壓≥95 mmHg）的相關(guān)性有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖2 較嚴重的EH亞組的薈萃分析結(jié)果

2.4 敏感性分析結(jié)果 按照以上方法，對異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學(xué)意義（即P＜0.10）的總體或者亞組進行敏感性分析，目的是尋找其異質(zhì)性來源。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在中部漢族人群亞組中，去除Jiang等[33]的研究后，異質(zhì)性的P值從0.002變成0.50，即原先異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學(xué)意義的顯性基因模型不再具有統(tǒng)計學(xué)意義。考慮到P值＞0.10，然后采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)后，發(fā)現(xiàn)這個亞組與EH危險性的相關(guān)性從沒有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.88，95%CI：0.53～1.46，P=0.62）變得具有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.74，95%CI：0.58～0.95，P=0.02）。

2.5 發(fā)表偏移結(jié)果 使用統(tǒng)計學(xué)專業(yè)軟件分析T174M位點多態(tài)性的顯性基因頻率，檢驗所入選的研究的發(fā)表偏倚是否存在。Stata結(jié)果顯示：t=0.55，P=0.588，因此發(fā)表偏倚無統(tǒng)計學(xué)意義（圖3）。

圖3 發(fā)表偏移的漏斗圖

3 討論

3.1 納入研究的特征及質(zhì)量 現(xiàn)階段，國內(nèi)外的涉及中國漢族人群血管緊張素原基因T174M位點多態(tài)性與EH相關(guān)性的研究多是小樣本且異質(zhì)性較大，這樣研究的結(jié)果可信度不高，還有研究的結(jié)果不一致，引起較大爭議。因此我們通過薈萃分析來增加樣本量，同時只把研究內(nèi)容集中在中國漢族這一個遺傳學(xué)上較為具體人群，這樣可減低因種族產(chǎn)生的異質(zhì)性，進而增加統(tǒng)計學(xué)效力，希望得出的結(jié)果能幫助讀者更加明確這二者的關(guān)聯(lián)。在這篇文章中，我們檢索多個國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫，制定嚴格的納入和排除標準，排除發(fā)表偏倚的影響，比較全面真實的對中國漢族人群的病例-對照研究進行薈萃分析。盡管這樣仍然無法提供更加有利的證據(jù)去說明中國漢族人群血管緊張素原基因T174M位點多態(tài)性與EH有相關(guān)性。

3.2 本研究對臨床的指導(dǎo)意義 對于中國漢族的T174M位點多態(tài)性，我們的研究并沒發(fā)現(xiàn)它與EH發(fā)病風險相關(guān)。但即使這樣，我們也不能斷定這個單核苷酸多態(tài)性（SNP）與EH是沒有相關(guān)性。下面的幾個解釋可能會幫助我們說明為什么沒有能夠發(fā)現(xiàn)他們之間的相關(guān)性。第一，原發(fā)性EH是一種公認的多基因的遺傳性疾病，是由許多基因或者SNPs之間相互作用的結(jié)果，而單個基因或者SNP對血壓的影響是非常微效的。舉例來說，Hegele等[35]在他們研究中指出僅僅男性收縮壓的總變異的3.1%是由T174M位點多態(tài)性導(dǎo)致。通常情況下，T174M位點多態(tài)性與其他已知或者未知的基因或者SNPs是有相互作用[36-39]，這種相互作用就可能使T174M位點多態(tài)性與EH的關(guān)系全部或者部分因為這些與之有相互作用的基因或者SNPs的關(guān)系，而我們的研究只是關(guān)注T174M這一個SNP位點，而沒有探討與之有相互作用的其他的基因或者SNPs，易造成陰性結(jié)果的產(chǎn)生[40-42]。再者，由于本研究中正常漢族人群T174M位點的M等位基因（致病基因）的突變頻率是較低，這也會一定程度上限制我們研究的統(tǒng)計學(xué)效力。以上的這些原因都是有可能導(dǎo)致我們沒有發(fā)現(xiàn)T174M位點多態(tài)性與EH的相關(guān)性。因此在未來的研究中，我們應(yīng)該關(guān)注174M位點的同時也要關(guān)注與之有相互作用的其他SNPs位點。第二，EH是一種多因素的復(fù)雜疾病。除了遺傳學(xué)因素之外， 環(huán)境因素和個體的生物學(xué)特性都會影響EH的發(fā)生發(fā)展。其中前者環(huán)境因素包括鹽的攝取量（獨特的飲食習慣），吸煙和飲酒等，后者個體的生物學(xué)特性包括個體的年紀，性別，體質(zhì)指數(shù)和血壓水平等。舉例來說，年紀就是會影響出現(xiàn)基因突變的個體顯示其預(yù)期表型的比率（即外顯率）[43]，因此忽視這種因為年紀的基因效應(yīng)的話，可能就會導(dǎo)致陰性結(jié)果。因此，如果沒有能充分考慮到除基因之外的影響因素，對于科研人員來說，可能不會容易發(fā)現(xiàn)T174M位點多態(tài)性與EH的關(guān)系。在北漢，中漢和南漢的亞組分析中，我們沒有發(fā)現(xiàn)這3組人群與EH發(fā)病有關(guān)聯(lián)，這與總體漢族人群分析的結(jié)果比較一致。但在南漢人群中，我們也還是發(fā)現(xiàn)了T174M位點多態(tài)性加重這組人群EH發(fā)病風險的趨勢（P=0.07）。在按照不同的診斷標準區(qū)分的亞組中，我們發(fā)現(xiàn)：T174M位點多態(tài)性會導(dǎo)致較嚴重的EH人群（收縮壓≥160 mmHg，舒張壓≥95 mmHg）的發(fā)病風險增加。對于這個陽性結(jié)論，我們也要謹慎的理解和接受。因為考慮到亞組樣本量的大小（病例組vs. 對照組：275vs. 311）及其他一些潛在混雜因素，這個結(jié)論也可能是假陽性的。因此，未來的大樣本、多位點聯(lián)合的分層分析（例如涉及地域或者EH診斷標準）對于進一步評價T17M位點多態(tài)性與EH發(fā)病可能潛在的相關(guān)性是非常有必要的。

3.3 本研究的局限性及未來臨床研究的方向 我們的薈萃分析也有一定的不足之處：①中國漢族人群的基因背景是相當復(fù)雜的[8,44]，即使按照地域區(qū)分北，中和南漢，也并非完全保證各亞組沒有遺傳學(xué)的混雜因素。例如，各地域之間的人群會相互流動或者通婚，這些都會影響各亞組人群的固有的遺傳學(xué)背景。②亞組分析中納入的文章數(shù)量和樣本量較少，這樣就可能會使統(tǒng)計結(jié)果可信度下降。③文章內(nèi)容只是研究單一位點與EH關(guān)聯(lián)，而沒有關(guān)注基因-基因以及基因-環(huán)境的相互影響，這可能也會影響文章結(jié)論的可信度。

綜上所述，雖然在亞組分析中，我們發(fā)現(xiàn)漢族人群血管緊張素原基因T174M位點多態(tài)性與較嚴重的EH人群有相關(guān)性，但總的來說，并沒有發(fā)現(xiàn)足夠證據(jù)去證明這個SNP與EH易感性有關(guān)。因此未來我們期待更多的多種族，大規(guī)模，多位點甚至多基因間聯(lián)合的研究[45]。當然血管緊張素原基因T174M突變致病機制的研究也是不可或缺的。只有這樣才能更加深入的認識易感基因與EH的相關(guān)性，為EH的防治工作以及未來的基因治療，提供更加完善的基礎(chǔ)理論依據(jù)。

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