賈弘光 于湛 李希平 陳志婷 顧湘 黃小兵 魏永祥

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院（北京100029）

突發(fā)性耳聾，簡稱“突聾”，是指突然發(fā)生，病因不明的感音神經(jīng)性聽力損失?；颊叱閱蝹?cè)發(fā)病，聽力可在數(shù)分鐘、數(shù)小時至3天以內(nèi)，在2個相連頻率下降20 dB以上，可伴有耳鳴、眩暈、耳悶堵感等[1-3]。發(fā)病率5～30/10萬，好發(fā)年齡50歲左右[2-4]。突聾作為耳鼻咽喉科常見急癥之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，如治療延誤或方法不當(dāng)，可造成患耳永久性聽力損失，部分患者可伴有持續(xù)性耳鳴及其他后遺癥。目前，突聾發(fā)病機(jī)制尚未明確，但包含甲潑尼龍琥珀酸鈉（甲強(qiáng)龍）等激素在內(nèi)的綜合治療方案，療效在臨床實踐中已得到證實[5]。針對伴有2型糖尿病的突聾患者，由于經(jīng)靜脈途徑全身應(yīng)用激素，會引起血糖濃度劇烈波動，甚至可能出現(xiàn)酮癥酸中毒等并發(fā)癥，受到限制。因此，激素的局部應(yīng)用成為該組人群的良好選擇。本文對照研究2015年1月～2017年6月期間78例伴有2型糖尿病的突聾患者，采用經(jīng)耳后骨膜下注射，經(jīng)鼓室注射甲強(qiáng)龍兩種局部給藥方式，觀察療效、不良反應(yīng)及及對血糖濃度的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料

選取2015年1月～2017年6月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科收治的資料完整的78例伴有2型糖尿病的突聾患者作為研究對象進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：1、突聾診斷均符合《突發(fā)性耳聾的診斷及療效評定標(biāo)準(zhǔn)》（2015年中華醫(yī)學(xué)會耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會）[1]；2、糖尿病診斷均符合《中國2型糖尿病防治指南》（2013年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會）[6]；3、全部病例突聾均為首次發(fā)病，病程2周以內(nèi)，未經(jīng)過其他治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：1、經(jīng)檢查證實伴有中耳病變、內(nèi)耳畸形和蝸后占位性病變；2、伴有糖皮質(zhì)激素使用絕對禁忌癥；3、兒童或妊娠期、哺乳期婦女；4、伴有全身嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾??；5、伴有嚴(yán)重的精神疾病或癲癇。全部患者隨機(jī)分為兩組，即耳后注射組和鼓室注射組。兩組患者治療前一般臨床資料情況比較（表1），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），提示兩組均衡性較好，具有可比性。本研究方案已通過安貞醫(yī)院倫理委員會審批，全部患者治療前均簽署知情同意書。

1.2方法

耳后注射組：耳后骨膜下局部注射甲強(qiáng)龍（40 mg/支）。操作方法：患者取坐位，患耳朝上，75%醫(yī)用酒精局部消毒，在患側(cè)耳后溝中上1/3交界處斜向外耳道后上方向進(jìn)針，當(dāng)針頭接觸外耳道后壁骨面時停止，檢查無回血，耳后骨膜下局部注射甲強(qiáng)龍40 mg，注射完畢后無菌棉球壓迫10min，保持患耳朝上30min。常規(guī)治療1次/2d，共5次，總劑量200 mg。

鼓室注射組：經(jīng)鼓膜穿刺，鼓室內(nèi)注射甲強(qiáng)龍（40 mg/支）。操作方法：患者取坐位，患耳朝上，頭向后仰，清除耳道內(nèi)耵聹，75%醫(yī)用酒精外耳道皮膚消毒后，丁卡因局部表面麻醉，于鼓膜前下象限行鼓膜穿刺，緩慢注入甲強(qiáng)龍40 mg，囑患者避免吞咽動作及說話，保持體位30min。常規(guī)治療1次/2d，共5次，總劑量200 mg。

兩組患者均接受改善耳蝸微循環(huán)、降低纖維蛋白原、營養(yǎng)神經(jīng)等基礎(chǔ)藥物治療，且藥物和用藥方法完全相同。具體用藥如下：銀杏葉注射液（金鈉多）140 mg、前列地爾10 ug靜脈滴注2周；巴曲酶注射液，首次10 u緩慢靜脈滴注，維持治療5 u緩慢靜脈滴注，隔日一次，使用3次；腺苷鈷胺0．5 mg肌肉注射每日一次；伴有眩暈的患者，給予敏使朗口服，6-12mg，每日3次。所有患者治療期間均行快速血糖監(jiān)測，并依據(jù)血糖波動情況，調(diào)整降糖藥物，控制血糖水平?；颊呷虢M當(dāng)天及用藥2周后行純音聽力測試，進(jìn)行療效評定。

1.3 療效判定

依據(jù)突發(fā)性聾診斷和治療指南（2015年）[1]評價療效。痊愈：受損頻率聽力恢復(fù)至正常，或達(dá)健耳水平，或達(dá)患病前水平；顯效：受損頻率平均聽力提高30 dB以上；有效：受損頻率平均聽力提高15～30 dB；無效：受損頻率平均聽力改善不足15 dB。

1.4血糖濃度檢測

分別測量患者用藥前空腹血糖、用藥后2小時血糖及停藥后1周空腹血糖，計算血糖濃度變化情況。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS22．0軟件進(jìn)行分析。計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗或方差分析，計數(shù)資料比較采用卡方檢驗。P＜0．05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床療效

兩組患者不同頻率聽閾改善比較（表2），兩組患者治療前后療效比較（表3），伴隨癥狀療效比較（表4），提示：經(jīng)治療后兩組患者各頻率平均聽閾均有改善，但中低頻聽力改善更明顯；兩種不同局部給藥途徑對突發(fā)性聾療效無顯著差異。

2.2 兩組患者并發(fā)癥及血糖濃度波動情況（表5）

表1 耳后注射組（A）與鼓室注射組(B)患者一般臨床資料情況比較Table 1 Comparison of general conditions between postauricular injection group（A）and transtympanic injection group（B）

表2 兩組患者不同頻率聽閾改善比較Table2 Comparisonoftheimprovementsofdecibelsbetweenpostauricularinjectiongroup（A）andtranstympanicinjectiongroup（B）

2.2.1 兩組患者并發(fā)癥

兩組患者均嚴(yán)格按照流程操作，無面癱及局部感染發(fā)作；相對于耳后注射組，鼓室注射組患者局部疼痛、一過性頭暈的發(fā)生率較高，有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，經(jīng)休息、吸氧等處置措施后，癥狀可緩解；1例鼓室注射組患者發(fā)生鼓膜穿孔，經(jīng)嚴(yán)格控制血糖，保持耳道清潔干燥，預(yù)防中耳感染發(fā)生，該穿孔3個月后延遲瘢痕愈合。其他并發(fā)癥包括局部出血及耳鳴，兩組之間無顯著差異；

2.2.2 血糖濃度波動

兩組患者經(jīng)治療后血糖濃度均有所提高，兩組之間無顯著統(tǒng)計學(xué)差異，經(jīng)加強(qiáng)飲食控制，調(diào)整降糖藥物用量后，血糖濃度未發(fā)生劇烈波動，未出現(xiàn)糖尿病酮癥及其他并發(fā)癥。

3 討論

突聾病因并不明確，可能的發(fā)病機(jī)制包括內(nèi)耳微循環(huán)障礙學(xué)說、病毒感染學(xué)說、自身免疫學(xué)說以及膜迷路破裂學(xué)說等，其中以內(nèi)耳微循環(huán)障礙較為顯著。有學(xué)者認(rèn)為[7]對于伴有2型糖尿病的突聾患者，由于糖尿病對于微循環(huán)的影響，這部分患者聽力損失更大，預(yù)后更差。糖皮質(zhì)激素具有抗炎、減輕局部水腫，解除血管痙攣，免疫抑制等作用，從而改善內(nèi)耳微循環(huán)狀態(tài)，已有學(xué)者[5，8]研究已證實糖皮質(zhì)激素在治療突聾的有效性。治療突聾，糖皮質(zhì)激素給藥方式包括全身給藥和局部給藥。全身經(jīng)靜脈使用糖皮質(zhì)激素難以通過血-迷路屏障，往往需要大劑量沖擊治療。而糖皮質(zhì)激素本身可以促進(jìn)糖原合成及異生，并抑制血糖的有氧氧化及無氧酵解，導(dǎo)致血糖濃度升高。對于伴有2型糖尿病的突聾患者，這種給藥方式可能導(dǎo)致糖尿病病情加重，部分患者甚至可能出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒等嚴(yán)重并發(fā)癥，使得糖尿病成為了糖皮質(zhì)激素使用的相對禁忌癥。為了解決該問題，激素局部注射成為一種可能的選擇。與全身用藥相比，激素局部注射可以提高內(nèi)耳的藥物濃度，減少激素的用量，降低對全身血糖濃度的影響，因而具有更高的療效和安全性[9,10]。

表3 兩組患者療效比較〔例（%）〕Table 3 Comparison of the curative effect between postauricular injection group（A）and transtympanic injection group（B）

表4 兩組患者伴隨癥狀療效比較Table 4 comparison of the improvements of accompanied symptoms between postauricular injection group（A）and transtympanic injection group（B）

表5 兩組患者并發(fā)癥及血糖濃度波動比較〔例（%）〕Table 5 comparison of complications and fluctuation of blood glucose between postauricular injection group（A）and transtympanic injection group（B）

有研究證明相對于其他常用的糖皮質(zhì)激素，甲潑尼龍琥珀酸鈉的局部濃度最高，并且具有神經(jīng)保護(hù)作用[11]。甲潑尼龍屬中效糖皮質(zhì)激素，血漿內(nèi)代謝速度較快，并且具有細(xì)胞內(nèi)活性，即使在血漿中己檢測不到，其藥理活性在細(xì)胞內(nèi)仍持續(xù)存在。因此被應(yīng)用于突聾的局部注射治療。

耳后骨膜下注射給藥、鼓室注射給藥都屬于局部給藥。經(jīng)鼓室給藥的特點(diǎn)是藥物通過鼓室經(jīng)圓窗吸收，這種給藥方式能避開血-迷路屏障，藥物可直接與內(nèi)耳激素受體相結(jié)合而發(fā)揮作用，使內(nèi)耳局部藥物濃度較高，全身血循環(huán)中藥物濃度較低，從而降低了激素對于血糖濃度波動的影響。但鼓室內(nèi)藥物可以通過咽鼓管流失，藥物經(jīng)蝸窗進(jìn)入內(nèi)耳的劑量和作用時間難以控制，存在藥物吸收效果不確切，個體差異大[12]等缺點(diǎn)。針對這種不足，本研究中所有經(jīng)鼓室注射組患者均采用患耳向上，頭部后仰的體位，并囑患者避免吞咽動作及說話，鼓膜穿刺的位置選擇前下象限，給藥結(jié)束后保持體位30min，以期增加經(jīng)圓窗吸收的藥量及作用時間。

耳后給藥具體作用途徑及機(jī)制尚不完全明了。耳后區(qū)血液回流至耳后靜脈，其中一部分血液經(jīng)乳突導(dǎo)血管匯入乙狀竇，乙狀竇緊鄰內(nèi)淋巴囊遠(yuǎn)端，兩者之間的結(jié)締組織結(jié)合緊密。因此，藥物可以經(jīng)耳后靜脈到達(dá)乙狀竇并擴(kuò)散至聽泡及淋巴液，可在乙狀竇中達(dá)到較高峰值，且持續(xù)時間相對較長，保持較高濃度[13]。而在體循環(huán)血中一直保持著較低的濃度水平，降低了糖皮質(zhì)激素引起全身副作用的可能。因此，耳后骨膜下注射給藥是一種更為直接有效的給藥方式。

本研究顯示，經(jīng)耳后注射、鼓室注射甲強(qiáng)龍兩種方法均可有效改善伴有2型糖尿病的突聾患者癥狀，各頻率聽力均有不同程度提高，其中中低頻聽力改善更為顯著，各種伴隨癥狀，包括眩暈、耳鳴及耳悶脹感均有改善。兩種方法之間療效無顯著差異?？赡艿脑騕14-17]包括：1、局部注射，內(nèi)耳藥物濃度相對較高，激素強(qiáng)大的抗炎作用有助于緩解膜迷路水腫，改善自主神經(jīng)功能紊亂；2、耳蝸不同區(qū)域糖皮質(zhì)激素受體亞型分布不同；3、低頻區(qū)域毛細(xì)胞抗損傷能力及損傷后修復(fù)能力較強(qiáng)。因此，低頻區(qū)域癥狀恢復(fù)相對較好。

耳后注射甲強(qiáng)龍，體循環(huán)中藥物濃度相對較低。最終激素進(jìn)入血液循環(huán)，從而影響血糖濃度波動。經(jīng)鼓室注射甲強(qiáng)龍，激素僅通過鼓室粘膜、圓窗膜吸收，相對而言對血糖影響較小。本組研究顯示經(jīng)鼓室注射組，血糖濃度波動相對較小，但兩組之間無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。兩組患者均未出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒，經(jīng)控制飲食，調(diào)整糖尿病藥物用量，血糖水平恢復(fù)正常。甲強(qiáng)龍屬中效糖皮質(zhì)激素，血漿半衰期為2．3-4小時，生物半衰期為12-36小時。停藥后1周復(fù)測空腹血糖，恢復(fù)至用藥前水平。本研究嚴(yán)格按照流程操作，無面癱及局部感染發(fā)生。相對于耳后注射組，鼓室注射甲強(qiáng)龍有鼓膜穿孔的風(fēng)險，本研究1例患者治療過程中出現(xiàn)鼓膜穿孔。經(jīng)嚴(yán)格控制血糖，保持耳道清潔干燥，預(yù)防中耳感染發(fā)生，該患者3個月后鼓膜延遲瘢痕愈合。相對于耳后注射，經(jīng)鼓室注射給藥，患者往往有強(qiáng)烈恐懼感，鼓膜穿刺或鼓室注射過程中常感到劇烈疼痛，由于疼痛刺激或藥物刺激迷路結(jié)構(gòu)，部分患者可出現(xiàn)一過性眩暈癥狀。本研究顯示鼓室注射組患者局部疼痛，一過性眩暈發(fā)生率顯著高于耳后注射組患者。其他并發(fā)癥，包括局部出血、耳鳴，發(fā)生率兩組之間無顯著差異。

綜上所述，經(jīng)耳后注射、鼓室注射甲強(qiáng)龍均能有效提高突聾患者聽力，改善其伴隨癥狀，且對血糖濃度影響較小，適用于伴2型糖尿病的突聾患者；相對于鼓室注射，耳后注射甲強(qiáng)龍操作簡單，安全性好，并發(fā)癥較少，患者更易于接受，值得推廣與應(yīng)用。由于本文的研究例數(shù)有限，還需要多中心大樣本、嚴(yán)格的前瞻性隨機(jī)對照研究需行進(jìn)一步驗證。

1 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會,中華醫(yī)學(xué)會耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會．突發(fā)性聾診斷和治療指南(2015)[J]．中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2015,50(6):443-447．Editorial Committee of the Chinese Journal of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery,Chinese Medical Association of Otorhino?laryngology,Head and Neck Surgery．Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Sudden Deafness(2015)[J]．Chinese Journal of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery,2015,50(6):443-447．

2 Stachler RJ,Chandrasekhar SS,Archer SM,et al．Clinical Prac?tice Guideline:Sudden Hearing Loss[J]．Otolaryngol Head Neck Surg,2012,146(3):1-35．

3 中國突發(fā)性聾多中心臨床研究協(xié)作組．中國突發(fā)性聾分型治療的多中心臨床研究[J]．中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2013,48(5):355-361．Multi-center Clinical Research Group for Sudden Deafness in China．Prospective Clinical Multi-center Study on the Treatment of Sudden Deafness with Different Typings in China[J]．Chinese Journal of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery,2013,48(5):355-361．

4 Mattox DE,Simmons FB．Natural History of Sudden Sensorineural Hearing Loss[J]．Ann Otol Rhinol Laryngol,1977,86(4):463-480．5 Conlin AE,Parnes LS．Treatment of Sudden Sensorineural Hear?ing Loss:II．A Meta-Analysis[J]．Arch Otolaryngol Head Neck Surg,2007,133(6):582-586．

6 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會．中國2型糖尿病防治指南(2013)[J]．中華糖尿病雜志,2014,6(7):447-498．Chinese Diabetes Society．Chinese Guideline for Type2 Diabetes(2013)[J]．Chinese Journal of Diabetes Mellitus,2014,6(7):447-498．

7 Na SY,kim MG,Hong SM,et al．Comparison of Sudden Deafness in Adults and Children[J]．Clin Exp Otorhinolaryngol,2014,7(3):165-169．

8 Min SK,Shin JH,Chang MY,et al．Impact of Control of Blood Glucose Level during Treatment of Sudden Deafness in Diabetes:Relationship with Prognosis[J]．Eur Arch Otolaryngol,2017,274(3):1339-1343．

9 靜媛媛,余力生,馬鑫等．耳后注射甲強(qiáng)龍治療難治性突發(fā)性聾療效分析[J]．中華耳科學(xué)雜志,2014,12(3):452-454．Jing YY,Yu LS,Ma X,et al．Efficacy of Postauricular Methylpred?nisolone Injection for Refractory Sudden Hearing Loss．[J]．Chi?nese Journal of Otology,2014,12(3):452-454．

10 趙群,王英力,王洪芹等．耳后注射甲強(qiáng)龍治療突聾臨床研究[J],中華耳科學(xué)雜志,2015 13(4):712-714．Zhao Q,Wang YL,Wang HQ,et al．Postaurieal Injection of Meth?ylprednisolone as an Auxiliary Treatment for Total Hearing Loss[J]．Chinese Journal of Otology,2015,13(4):712-714．

11 Parnes LS,Sun AH,Freeman DJ．Corticosteroid Pharmacokinet?ics in the Inner Ear Fluids:an Animal Study Followed by Clinical Application[J]．Laryngoscope．1999,109(7 Pt 2):1-17．

12 Plontke SK,L?wenheim H,Mertens J,et al．Randomized,Double Blind,Placebo Controlled Trial on the Safety and Efficacy of Con?tinuous Intratympanic Dexamethasone Delivered via a Round Window Catheter for Severe to Profound Sudden Idiopathic Senso?rineural Hearing Loss after Failure of Systemic Therapy[J]．Laryn?goscope,2009,119(2):359-369．

13 靜媛媛,余力生,李興啟．耳后注射復(fù)方倍他米松豚鼠血漿中藥代動力學(xué)特征[J]．聽力學(xué)及言語疾病雜志,2009,17(4):354-357．Jing YY,Yu LS,Li XQ．Compound Betameth Pharmacokinetics in Plasma of Guinea Pig after Postaurieal Injection[J]．Journal of Au?diology and Speech Pathology,2009,17(4):354-357．

14 任基浩,王耀文,盧永德等．鼓室灌注地塞米松治療難治性突發(fā)性感音神經(jīng)性聾臨床分析[J]．中華耳科學(xué)雜志,2007,5(4):388-391．Ren JH,Wang YW,Lu YD,et al．Evaluation of Intratympanic Dexamethasone Perfusion for Refractory Sudden Sensorineural Hearing Loss[J]．Chinese Journal of Otology,2007,5(4):388-391．

15 周恩,劉斌,趙鵬等．低頻性突聾伴耳悶脹感患者耳悶脹感特征及與突聾的關(guān)系[J]．中華耳科學(xué)雜志,2017,15(2):201-206．Zhou E,Liu B,Zhao P,et al．Characteristics of Ear Fullness in Pa?tients with Low Frequency Sudden Deafness and Their Relation?ship[J]．Chinese Journal of Otology,2017,15(2):201-206．

16 鄭億慶,熊浩．耳悶塞感的診斷與治療[J]．中華耳科學(xué)雜志,2015,13(2):270-272．Zheng YQ,Xiong H．The Diagnose and Treatment of Aural Full?ness[J]．Chinese Journal of Otology,2015,13(2):270-272．

17 Junicho M,Aso S,Fujisaka M,et al．Prognosis of Low-Tone Sud?den Deafness:Does It Inevitably Progress to Meniere's Disease[J]？Acta Otolaryngol,2008,128(3):304-308．