黃偉媚

(廣西貴港市人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，貴港市 537100)

薄型子宮內(nèi)膜是指子宮內(nèi)膜厚度低于能夠獲得妊娠的閾厚度，其病因主要和宮腔操作、感染等相關(guān)[1]。薄型子宮內(nèi)膜的診斷目前尚無統(tǒng)一規(guī)范，對于影響妊娠的子宮內(nèi)膜厚度也沒有具體的標(biāo)準(zhǔn)。較多學(xué)者認(rèn)為，把子宮內(nèi)膜厚度≤7 mm定義為薄型子宮內(nèi)膜[2]，但亦有子宮內(nèi)膜厚度為3.7 mm而獲得妊娠的報(bào)道[3]。薄型子宮內(nèi)膜發(fā)生率約為2.4%[4]。良好的子宮內(nèi)膜容受性和胚胎質(zhì)量是獲得妊娠的關(guān)鍵。子宮內(nèi)膜容受性(endometrial receptivity，ER)是指子宮內(nèi)膜能夠接受胚胎著床的一種綜合狀態(tài)[5]，ER良好是決定輔助生殖助孕技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)成功的重要因素之一。本文通過對薄型子宮內(nèi)膜的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為尋找新的治療方法提供思路。

1 薄型子宮內(nèi)膜的概述

1.1 薄型子宮內(nèi)膜的發(fā)病機(jī)制 薄型子宮內(nèi)膜的發(fā)病機(jī)制尚不明確，其形成主要與子宮內(nèi)膜雌激素、孕激素效能下降[6]，宮腔刮宮等操作史[7]，長期(≥5年)服用復(fù)方口服避孕藥等相關(guān)[8]。尤其是妊娠期發(fā)生的創(chuàng)傷，此時(shí)子宮柔軟，基底層對創(chuàng)傷敏感性高，因此更容易發(fā)生粘連。Takasaki等[9]發(fā)現(xiàn)薄型子宮內(nèi)膜組血管上皮細(xì)胞中CD34、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)明顯低于正常內(nèi)膜組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。薄型子宮內(nèi)膜組子宮內(nèi)膜血流阻力明顯大于正常組，減少子宮內(nèi)膜血流量會妨礙子宮腺上皮的生長，導(dǎo)致內(nèi)膜VEGF的表達(dá)減少，內(nèi)膜血管系統(tǒng)出現(xiàn)損傷，內(nèi)膜血供減少，子宮內(nèi)膜生長受限從而致薄型子宮內(nèi)膜。薄型子宮內(nèi)膜的病理生理特點(diǎn)可能是子宮動(dòng)脈的高血流阻抗(子宮動(dòng)脈下支的位置過低)。

1.2 薄型子宮內(nèi)膜對妊娠的影響 子宮內(nèi)膜由基底層和功能層組成。正常月經(jīng)周期中，受卵巢性激素影響，功能層發(fā)生周期變化而脫落；基底層由許多螺旋動(dòng)脈構(gòu)成，不受激素影響。在薄型子宮內(nèi)膜中，其功能層較薄。隨著排卵的發(fā)生，螺旋動(dòng)脈緊縮，功能層毛細(xì)血管網(wǎng)的血流量減少，氧氣張力減少，有助于改善和促進(jìn)受精卵的著床。但在菲薄的子宮內(nèi)膜中，胚胎的著床接近基底層的螺旋動(dòng)脈，此處血流量大，氧氣張力大，會產(chǎn)生活性氧，而活性氧會阻撓胚胎的著床和發(fā)育[10]。ER是胚胎著床的關(guān)鍵因素之一，因此預(yù)測ER尤其重要。在一定的情況下，妊娠率隨著子宮內(nèi)膜厚度增加而增加[4]。De Geyter等[11]研究結(jié)果顯示子宮內(nèi)膜厚度與妊娠率并沒有相關(guān)性，因而子宮內(nèi)膜厚度與妊娠率相關(guān)性及其對妊娠結(jié)局的預(yù)測具有爭議。

1.3 薄型子宮內(nèi)膜的評估 在月經(jīng)周期中，子宮內(nèi)膜發(fā)生的形態(tài)學(xué)、分子生物學(xué)和生物化學(xué)等系列變化，對胚胎能否成功著床至關(guān)重要。正確評估子宮內(nèi)膜的狀態(tài)和容受性，才能預(yù)測胚胎能否成功著床。經(jīng)陰道超聲(transvaginal ultrasound，TVUS)檢查作為一種常規(guī)的子宮內(nèi)膜檢測方法，可以評估內(nèi)膜的厚度、類型及血流信號。在TVUS檢查中，月經(jīng)后子宮內(nèi)膜顯示為一條單細(xì)線，而在月經(jīng)周期的卵泡晚期，內(nèi)膜呈典型的三層低回聲結(jié)構(gòu)，反映出子宮腔正中回聲線和旁邊的兩層子宮內(nèi)膜基質(zhì)層線[12]。子宮內(nèi)膜功能層則表現(xiàn)為介于正中線和基質(zhì)線之間的高回聲區(qū)。隨著排卵的發(fā)生，子宮內(nèi)膜呈三線征，分泌期子宮內(nèi)膜回聲逐漸增強(qiáng)，與子宮肌層相比呈現(xiàn)出更明顯的高回聲。根據(jù)TVUS檢查，子宮內(nèi)膜的Gonen標(biāo)準(zhǔn)可以分為三種類型。Zhao等[13]研究表明，在IVF-ET中A型子宮內(nèi)膜的種植率和臨床妊娠率較其他類型高，但其對妊娠結(jié)局并沒有很好的預(yù)測作用[14]。

2 薄型子宮內(nèi)膜的治療

2.2 雌激素治療 雌激素使子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)增生、修復(fù)，孕激素則在此基礎(chǔ)上使內(nèi)膜由增生期向分泌期轉(zhuǎn)變，為受精卵著床做好準(zhǔn)備。子宮內(nèi)膜增長依賴適當(dāng)?shù)拇萍に卮碳ず脱汗?yīng)。在體外授精(IVF)中，應(yīng)用大劑量的雌激素不僅可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜增厚，且能在一定程度上改善ER。在薄型子宮內(nèi)膜治療中，運(yùn)用較多的是補(bǔ)佳樂(戊酸雌二醇)。Satirapod等[20]對于氯米芬促排卵后出現(xiàn)的薄型子宮內(nèi)膜給予補(bǔ)佳樂治療后，子宮內(nèi)膜厚度顯著增加。研究表明，在凍融移植的薄型子宮內(nèi)膜患者中，因補(bǔ)佳樂替代周期準(zhǔn)備的內(nèi)膜較薄而取消周期，后運(yùn)用17β-雌二醇、17β-雌二醇+GH、補(bǔ)佳樂+GH三種方法均可以增加薄型子宮內(nèi)膜的厚度及臨床結(jié)局[21]。且口服補(bǔ)佳樂聯(lián)合陰道給藥可明顯提高血雌激素濃度, 改變子宮內(nèi)膜容受性，使胚胎更容易著床, 從而提高妊娠率[22]。雌激素療法的效果與治療時(shí)間是呈正相關(guān)性的，對于在FET中好的胚胎是雌激素成功的重要預(yù)測指標(biāo)[23]。

2.3 粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF) G-CSF不僅具有保護(hù)血管、促進(jìn)血管發(fā)生、抗炎等作用,還有促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞增生及刺激內(nèi)膜血管網(wǎng)再生等作用，進(jìn)而促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖及胚胎著床。Gleicher等[24-25]報(bào)道應(yīng)用G-CSF治療因其他方式治療失敗的薄型子宮內(nèi)膜，并取得的19.1%左右的妊娠率。Kunicki等[26]用阿司匹林、西地那非等提高子宮內(nèi)膜容受性失敗后，運(yùn)用G-CSF灌注可以明顯改善子宮內(nèi)膜容受性，并在一定程度上增加了子宮內(nèi)膜的厚度，并獲得了18.9%的妊娠率。Xu等[27]等的結(jié)果卻提示，在子宮內(nèi)膜小于7 mm的82例患者中運(yùn)用子宮內(nèi)膜微刺激術(shù)聯(lián)合G-CSF或單用G-CSF并不能增加子宮內(nèi)膜厚度，但是其胚胎著床率和臨床妊娠率明顯增高。甘永安等[28]通過meta發(fā)現(xiàn)，在IVF-ET或FET薄型子宮內(nèi)膜的患者行宮腔灌注G-CSF可提高胚胎種植率及臨床妊娠率，且不會提高早期流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn),但不能明顯提高子宮內(nèi)膜厚度。

2.4 干細(xì)胞治療 干細(xì)胞具有多分化和自我更新的潛能。目前用于治療薄型子宮內(nèi)膜的干細(xì)胞主要有骨髓間質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)、子宮內(nèi)膜干細(xì)胞(EDSCs)、人胚胎干細(xì)胞(hESCs)及人臍帶華通膠間充質(zhì)干細(xì)胞(WJ-MSCs)。Zhao等[29]建立薄型子宮內(nèi)膜的大鼠模型后，將BMSCs注入大鼠宮腔后，結(jié)果子宮內(nèi)膜顯著增厚，且發(fā)現(xiàn)整合素αγβ3、白血病抑制因子(LIF)的含量明顯高于對照組。干細(xì)胞灌注不僅提高了子宮內(nèi)膜的再生能力，還提高了內(nèi)膜的容受性。EDSCs缺乏可能引起子宮內(nèi)膜組織的缺乏，從而導(dǎo)致宮腔粘連[25]；EDSCs的活性減弱，可能引起子宮內(nèi)膜過薄(小于7 mm)而無法支持胚胎著床。但EDSCs可從月經(jīng)血、切除的子宮內(nèi)膜及蛻膜等很多組織中提取、純化、培養(yǎng)，在良好的臨床指導(dǎo)下可大規(guī)模生產(chǎn)，再通過宮腔內(nèi)灌注EDSCs使子宮內(nèi)膜增長。研究表明[30]，EDSCS可以用于治療薄型子宮內(nèi)膜等子宮內(nèi)膜容受性差的患者。Yu等[31]通過hESCs與小鼠子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)，可誘導(dǎo)其分化為子宮內(nèi)膜樣上皮，其表面可表達(dá)雌激素、孕激素受體。WJ-MSCs作為ASCs可修復(fù)多種組織器官的損傷，包括子宮內(nèi)膜損傷[32]。

2.5 仿生物電刺激 仿生物電刺激可以增加盆底陰道、子宮內(nèi)膜和子宮肌肉的血液循環(huán)，增加組織營養(yǎng)，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長。范祎等[33]對28例薄型子宮內(nèi)膜患者進(jìn)行仿生物電刺激治療，治療后患者的子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜下血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)得到明顯改善，與治療前及未治療組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。薛惠英等[34]對薄型子宮內(nèi)膜患者凍融胚胎移植前行仿生物刺激，可以明顯改善子宮內(nèi)膜的PI、RI和S/D值，使子宮內(nèi)膜的血流灌注情況改善，提高子宮內(nèi)膜的容受性，進(jìn)而提高胚胎著床率和臨床妊娠率。國外研究[35]也同樣證實(shí)這一觀點(diǎn)。仿真生物電刺激是一種安全無創(chuàng)、簡單經(jīng)濟(jì)的治療方式，在一定程度上改善薄型子宮內(nèi)膜的厚度及血流灌注，從而改善子宮內(nèi)膜容受性。

2.6 生長激素治療 生長激素(GH)主要是促進(jìn)生長發(fā)育和影響代謝。在人的子宮內(nèi)膜中存在GH受體，GH促進(jìn)內(nèi)膜增長的途徑是與GH受體結(jié)合，或通過 IGF途徑。研究表明[21]，在薄型子宮內(nèi)膜患者行凍融胚胎移植中，雌激素聯(lián)合GH可以明顯提高子宮內(nèi)膜厚度及臨床妊娠率。Xue-Mei等[36]對 240 例采用人工周期準(zhǔn)備內(nèi)膜行凍融胚胎移植的研究發(fā)現(xiàn)，添加GH后，子宮螺旋動(dòng)脈的血流增加，VEGF及 IGF-1 表達(dá)上調(diào)。在促排卵過程中，GH和 Gn 一般在早卵泡期同步使用，作用于竇卵泡階段,不僅增強(qiáng)卵巢反應(yīng)性，還可以減少誘發(fā)排卵所需藥物劑量及用藥時(shí)間。

2.7 改善子宮內(nèi)膜血流灌注 小劑量阿司匹林、酮可可堿(PTX)、維生素E(VitE)和西地那非等均可以通過改善子宮內(nèi)膜血流的灌注。小劑量阿司匹林抑制非選擇性TXA2生成，擴(kuò)張血管, 減少血栓形成, 增加子宮內(nèi)膜血流,同時(shí)具有緩解子宮血管痙攣的作用。臨床上尚無足夠的證據(jù)證明阿司匹林可以明顯改善IVF的結(jié)局。VitE是人體內(nèi)最主要的抗氧化劑之一，同時(shí)也有擴(kuò)張血管的作用。 PTX是一種非特異性外周血管擴(kuò)張劑。臨床上有單用VitE或聯(lián)合PTX可改善子宮內(nèi)膜的厚度。NO釋放可以使血管平滑肌松弛，從而引起血管擴(kuò)張、血流增加，提高臨床妊娠率。西地那非應(yīng)用于薄型子宮內(nèi)膜的治療可能是其具有較強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用。

2.8 其他治療 輕微的子宮收縮對配子、胚胎的運(yùn)輸及胚胎的著床有一定的促進(jìn)作用，但是過多或過強(qiáng)的宮縮對胚胎著床會產(chǎn)生負(fù)面影響。間苯三酚作用于生殖道平滑肌，可減少子宮內(nèi)膜異常波動(dòng)。阿托西班不僅可以通過抑制宮縮來改善子宮內(nèi)膜容受性，還可以在一定程度上改善子宮內(nèi)膜血流狀況，增加子宮內(nèi)膜容積。阿莫昔芬促排周期結(jié)合激素替代周期可以明顯增加子宮內(nèi)膜的厚度，提高臨床妊娠率，可能與其具有雌激素和抗雌激素雙重作用有關(guān)，其在子宮內(nèi)膜中主要表現(xiàn)為激動(dòng)作用。三苯氧胺具有抗雌激素和微雌激素的作用，對于雌激素受體陽性的患者，應(yīng)用三苯氧胺可以有效提高子宮內(nèi)膜厚度。在促排卵中，尿促性素(HMG)聯(lián)合三苯氧胺組和HMG聯(lián)合克羅米芬組比較，前者更能促進(jìn)子宮內(nèi)膜增厚，可提高妊娠率和降低流產(chǎn)率。黃體期給予RnRhα可以短暫地提高血清中LH水平，增加血清雌激素水平，提高子宮內(nèi)膜厚度，提高妊娠率。Depalo等[37]的研究證明了這一觀點(diǎn)。運(yùn)用中藥、針灸等治療來治療薄型子宮內(nèi)膜，也可取得一定的療效。

3 展 望

綜上所述，子宮內(nèi)膜厚度是影響子宮內(nèi)膜容受性的主要因素之一。薄型子宮內(nèi)膜的治療方法多種多樣，目前尚無診療指南或共識，雌激素在月經(jīng)周期中，特別是增生期子宮內(nèi)膜中起主要的作用。在薄型子宮內(nèi)膜治療中，雌激素或雌激素聯(lián)合其他治療方法是目前運(yùn)用較多的，也取得了一定的療效，但各研究報(bào)道的結(jié)果并不完全一致。PTX、VitE、阿司匹林等已被用來改善子宮內(nèi)膜血供，干細(xì)胞也逐漸被運(yùn)用在薄型子宮內(nèi)膜上，最佳的治療還有待進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)。

參 考 文 獻(xiàn)

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