徐 偉　解傳濱　鞠忠建　戴相昆　李紀(jì)偉　葛瑞剛　王小深　徐壽平　曲寶林　潘隆盛

三叉神經(jīng)痛(trigeminal neuralgia，TN)根據(jù)病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，由多發(fā)性硬化、中后顱窩占位病變、神經(jīng)節(jié)或神經(jīng)根疾病等引起者稱為繼發(fā)性TN；不明原因的一般稱為原發(fā)性TN。發(fā)病原因一般認(rèn)為是多種因素引起三叉神經(jīng)根部受壓，使局部神經(jīng)發(fā)生脫髓鞘變化，導(dǎo)致神經(jīng)興奮性提高和傳導(dǎo)異常，包括外源性沖動(dòng)放電，自發(fā)或激發(fā)的后放電以及鄰近傳入神經(jīng)的交叉興奮等，從而產(chǎn)生同步化的后放電位而引起疼痛發(fā)作。NT的治療比較棘手，治療方式主要有藥物、射頻熱凝、半月節(jié)球囊壓迫、微血管減壓手術(shù)和立體定向放射外科[1-4]。放射外科治療NT已有50多年歷史，伽瑪?shù)兑蚱渚雀摺⒕劢箿?zhǔn)確及療效好成為頑固性TN患者的首選治療方式[5-7]。

2002年5月斯坦福(Stanford)大學(xué)開始用射波刀(cyber knife，CK)治療TN獲得成功，并取得滿意的療效[8-11]。CK與γ刀相比，在固定方式、實(shí)時(shí)位置驗(yàn)證、影像引導(dǎo)、治療時(shí)間、正常組織保護(hù)等方面具有明顯的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。特別是對(duì)于TN這種長(zhǎng)條形靶區(qū)，其優(yōu)勢(shì)愈加明顯，劑量包繞靶區(qū)更緊密，適形度更高。而作為專用的立體定向放射治療設(shè)備，CK通過5～60 mm不同直徑大小的圓形準(zhǔn)直器，以非共面照射方式實(shí)現(xiàn)對(duì)靶區(qū)的聚焦照射。因此不同的準(zhǔn)直器計(jì)劃方案勢(shì)必影響計(jì)劃的質(zhì)量，本研究在解放軍總醫(yī)院應(yīng)用CK治療TN計(jì)劃設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，分析比較不同準(zhǔn)直器選擇對(duì)TN治療計(jì)劃劑量學(xué)的影響，以期為最優(yōu)準(zhǔn)直器的選擇提供參考。

1　材料與方法

1.1　患者資料

選取2016年5月至2017年5月解放軍總醫(yī)院收治的21例TN患者，其中男性7例，女性14例；年齡44～81歲，平均年齡66.5歲；患病部位右側(cè)14例，左側(cè)7例。本研究只利用患者圖像資料進(jìn)行靶區(qū)勾畫以及治療計(jì)劃設(shè)計(jì)，并進(jìn)行劑量學(xué)比較，不進(jìn)行臨床治療。

1.2　儀器設(shè)備

采用大孔徑CT模擬定位機(jī)(德國(guó)西門子)；核磁定位掃描采用GE-750W核磁定位機(jī)(美國(guó)General Electric Company)；圖像融合與靶區(qū)勾畫采用MIM系統(tǒng)(美國(guó)MIM Software)；計(jì)劃設(shè)計(jì)采用Multiplan計(jì)劃系統(tǒng)(美國(guó)Accuray)；患者治療采用機(jī)器人立體定向放射外科系統(tǒng)(CyberKnife，美國(guó)Accuray)。

1.3　模擬定位及靶區(qū)勾畫

采用頭肩一體板配合熱塑頭肩膜對(duì)患者體位進(jìn)行固定。分別進(jìn)行CT模擬定位掃描與核磁定位掃描，掃描層厚均為1 mm。將CT平掃圖像與核磁增強(qiáng)圖像通過醫(yī)學(xué)數(shù)字成像及通信(digital imaging and communication of medicine，DICOM)網(wǎng)絡(luò)傳輸?shù)结t(yī)學(xué)影像處理軟件(MIM software，MIM)系統(tǒng)并行圖像融合。以MRI為基準(zhǔn)，將三叉神經(jīng)根入橋腦段勾畫為腫瘤體積(gross tumor volume，GTV)，體積范圍76～211 mm3，GTV外擴(kuò)1.6 mm定義為計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)。測(cè)量每例患者PTV橫斷面最大徑及PTV邊緣距離腦干最短距離，處方劑量為64 Gy/1F，見表1。

1.4　計(jì)劃設(shè)計(jì)

計(jì)劃設(shè)計(jì)采用非等中心投照模式，分別設(shè)計(jì)5 mm準(zhǔn)直器、7.5 mm準(zhǔn)直器以及5 mm聯(lián)合7.5 mm雙準(zhǔn)直器3組計(jì)劃，并分別定義為C5組、C7.5組及C5聯(lián)合C7.5組。正常組織限量參照美國(guó)醫(yī)學(xué)物理學(xué)家協(xié)會(huì)(AAPM)TG101報(bào)告，要求腦干最大受照劑量(Dmax)＜15 Gy，容積劑量參數(shù)(V10)＜0.5 ml。因處方劑量高、且靶區(qū)距離敏感器官較近，正常組織與靶區(qū)難以兼顧，治療計(jì)劃設(shè)計(jì)要求滿足正常組織劑量限制的前提下，盡可能提升靶區(qū)覆蓋率?？紤]計(jì)劃的臨床實(shí)施效率，將總機(jī)器跳數(shù)設(shè)置為50000 MU，以控制治療時(shí)間。

表1　病例及靶區(qū)情況

1.5　計(jì)劃評(píng)估

將靶區(qū)處方劑量覆蓋度(GTV-V64、PTV-V64、GTV-Dmean)、PTV新適形指數(shù)(PTV-nCI)，其中Vprescription表示處方劑量線所包含的組織的體積，Vt，prescription表示處方劑量線所包含的靶區(qū)體積，Vt表示靶區(qū)體積。通過機(jī)器跳數(shù)和計(jì)劃實(shí)施時(shí)間評(píng)估各計(jì)劃的實(shí)施效率。

應(yīng)用Multiplan計(jì)劃系統(tǒng)autoshell功能分別在靶區(qū)外緣3 mm、1 cm、2 cm、3 cm、4 cm和5 cm處生成劑量限制殼(Shell)，統(tǒng)計(jì)各Shell的平均劑量，以此為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)3組靶區(qū)外劑量跌落能力進(jìn)行評(píng)價(jià)分析。通過靶區(qū)體積、腦干位置與準(zhǔn)直器選擇的相關(guān)性分析為最佳準(zhǔn)直器選擇提供依據(jù)。

1.6　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。使用單因素分析方法，事后多重比較LSD-t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1　靶區(qū)劑量評(píng)估

通過對(duì)3組計(jì)劃的PTV處方劑量覆蓋率進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，C5聯(lián)合C7.5組略高于C5組，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=17.811，P＞0.05)；C7.5組結(jié)果最差，相較于其他兩組計(jì)劃差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=17.811，P＜0.05)。而在GTV處方劑量覆蓋率方面，C5聯(lián)合C7.5組與C5組結(jié)果相近，且均優(yōu)于C7.5組；GTV平均劑量GTV-Dmean以C5聯(lián)合C7.5組、C5組及C7.5組的順序遞減，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=15.068，P＜0.05)。

(1)靶區(qū)適形指數(shù)方面，C5組明顯優(yōu)于C7.5組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.604，P＜0.05)。而C5聯(lián)合C7.5組與C5組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(F=4.604，P＞0.05)。

(2)治療時(shí)間方面，C5聯(lián)合C7.5組優(yōu)于C5組，劣于C7.5組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=152.315，P＜0.05)。

(3)計(jì)劃實(shí)施效率方面，C5組治療時(shí)間最長(zhǎng)，為78.57 min，MU最多，為47933，見表2。

2.2　靶區(qū)體積與準(zhǔn)直器選擇相關(guān)性分析

在PTV體積位于190～460(mm3)范圍內(nèi)，對(duì)各計(jì)劃組靶區(qū)處方劑量覆蓋度進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，C7.5組PTV覆蓋率相對(duì)較差，隨著靶區(qū)體積的變化波動(dòng)較大，且無(wú)明顯趨勢(shì)。當(dāng)PTV體積較小時(shí)(VPTV＜310 mm3）C5組與C5聯(lián)合C7.5組PTV覆蓋率無(wú)明顯差異，但隨著靶區(qū)體積的增大，C5聯(lián)合C7.5組的優(yōu)勢(shì)逐漸突出，如圖1所示。

圖1　不同準(zhǔn)直器組靶區(qū)覆蓋率與靶區(qū)體積的關(guān)系圖

2.3　腦干位置與準(zhǔn)直器選擇相關(guān)性分析

在靶區(qū)距離腦干最短距離1.41～3.03 mm內(nèi)，對(duì)3組靶區(qū)處方劑量覆蓋度進(jìn)行分析比較發(fā)現(xiàn)，靶區(qū)距離腦干最短距離為1.41～3.03 mm，3組治療計(jì)劃靶區(qū)覆蓋率隨著靶區(qū)距離腦干最短距離的增加，呈現(xiàn)出逐漸升高的趨勢(shì)。且C7.5組結(jié)果隨著距離的增加，與其他兩組的結(jié)果越來(lái)越接近。而C5聯(lián)合C7.5組在研究對(duì)象范圍內(nèi)，結(jié)果一直最優(yōu)，如圖2所示。

2.4　靶區(qū)外劑量跌落情況分析

通過對(duì)靶區(qū)外不同厚度的Shell平均劑量分析比較發(fā)現(xiàn)，在距離靶區(qū)較近(3 mm～1 cm)范圍內(nèi)，C5組平均劑量更低，在靶區(qū)遠(yuǎn)端(≥3 cm)，C7.5組平均劑量更低，而C5聯(lián)合C7.5組介于其兩者之間，見表3。

表2　不同準(zhǔn)直器治療計(jì)劃組統(tǒng)計(jì)結(jié)果

表2　不同準(zhǔn)直器治療計(jì)劃組統(tǒng)計(jì)結(jié)果

治療計(jì)劃　C5組　C7.5組　C5聯(lián)合7.5組　P值A(chǔ) vs B vs C　A vs B　A vs C　B vs C PTV-V64(%)　83.80±5.38　75.22±8.50　87.04±5.10　0.000　0.000　0.113　0.000 GTV-V64(%)　94.10±3.97　88.95±6.10　94.62±4.07　0.000　0.001　0.726　0.000 GTV-Dmean(Gy)　74.25±1.32　72.71±1.76　75.23±1.37　0.000　0.001　0.039　0.000 PTV-nCI　1.48±0.16　1.76±0.40　1.60±0.32　0.000　0.004　0.178　0.101跳數(shù)(MU)　47933±2381　25283±4980　36253±3943　0.000　0.000　0.000　0.000時(shí)間(min)　78.57±5.66　44.67±7.79　66.57±5.44　0.000　0.000　0.000　0.000

表3　不同準(zhǔn)直器計(jì)劃與靶區(qū)外劑量跌落關(guān)系

圖2　不同準(zhǔn)直器組靶區(qū)覆蓋率與靶區(qū)距腦干最短距離的關(guān)系圖

3　討論

立體定向放射外科作為TN治療方法之一，在臨床上取得了較好的療效。Kondziolka等[12]報(bào)道了應(yīng)用γ刀照射三叉神經(jīng)根部治療TN的方法，經(jīng)美國(guó)、法國(guó)5個(gè)單位50例臨床試驗(yàn)確立了其有效性[13]。但由于其固定方式采用有創(chuàng)式金屬頭架，受源活度的影響其治療時(shí)間多在1.5～2.5 h之間。CK的應(yīng)用開創(chuàng)了立體定向放射外科以圖像引導(dǎo)及實(shí)時(shí)驗(yàn)證取代有創(chuàng)式固定支架的新模式，在提高了治療的精確度的同時(shí)極大改善了患者舒適度，并且其治療時(shí)間縮短至1 h以內(nèi)，對(duì)于高劑量小靶區(qū)的TN治療帶來(lái)了新的突破。

自2002年CK被用于治療TN以來(lái)，國(guó)外已有多家醫(yī)院開展此醫(yī)療技術(shù)，包括斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)中心、梅奧臨床醫(yī)學(xué)院等，而國(guó)內(nèi)僅有兩家醫(yī)院報(bào)道開展此類臨床試驗(yàn)[14-17]。整體病例數(shù)偏少，且其靶區(qū)定義依然延續(xù)伽馬刀治療技術(shù)，即球形規(guī)則靶區(qū)，未發(fā)揮出CK的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，即其可治療長(zhǎng)條形非規(guī)則靶區(qū)。Villavicencio等[18]報(bào)道了CK治療TN的多中心研究，發(fā)現(xiàn)增加照射的神經(jīng)長(zhǎng)度可以降低其疼痛復(fù)發(fā)率。解放軍總醫(yī)院自2016年開始應(yīng)用CK治療TN患者，已完成46例，其隨訪結(jié)果將在后續(xù)的研究中報(bào)道。

對(duì)于CK治療TN準(zhǔn)直器的選擇問題，早前的報(bào)道證明了5 mm準(zhǔn)直器是CK治療TN的最佳選擇[18]。而本研究中統(tǒng)計(jì)所得PTV體積大于其報(bào)道的數(shù)據(jù)，靶區(qū)中位體積為0.32 cm3，比之前的研究大8倍[18-19]。因此，為了實(shí)現(xiàn)處方劑量對(duì)靶區(qū)體積的有效覆蓋，增加更大尺寸的準(zhǔn)直器很有必要。分析發(fā)現(xiàn)，7.5 mm準(zhǔn)直器能夠提升治療效率，5 mm準(zhǔn)直器可有效保障靶區(qū)的適形度，兩個(gè)準(zhǔn)直器配合使用則可以在盡可能不犧牲靶區(qū)覆蓋率的前提下，提升了治療效率。印度學(xué)者Sudahar等[20]做了一項(xiàng)研究，通過對(duì)比發(fā)現(xiàn)，5 mm、5 mm和7.5 mm聯(lián)合及7.5 mm準(zhǔn)直器3組計(jì)劃的靶區(qū)覆蓋結(jié)果相似，但對(duì)于腦干的保護(hù)方面5 mm準(zhǔn)直器更具有優(yōu)勢(shì)，5 mm聯(lián)合7.5 mm組稍差于5 mm單準(zhǔn)直器組，7.5 mm準(zhǔn)直器較難實(shí)現(xiàn)對(duì)正常組織的有效保護(hù)，不推薦用于臨床。但報(bào)道中未對(duì)靶區(qū)情況和計(jì)劃設(shè)計(jì)原則進(jìn)行詳細(xì)描述，而且計(jì)劃結(jié)果中腦干受量未滿足TG101報(bào)告劑量限制要求。有報(bào)道證明了腦干的受照劑量與術(shù)后麻木的發(fā)生率直接相關(guān)[18]。因此，本研究在計(jì)劃設(shè)計(jì)中嚴(yán)格按照TG101報(bào)告限制正常組織受量，在滿足腦干(Dmax＜15 Gy，V10＜0.5 ml)的前提下盡可能提高靶區(qū)處方劑量的覆蓋度?？紤]TN靶區(qū)體積相對(duì)較小，距離敏感正常組織較近，其與正常組織相對(duì)位置關(guān)系勢(shì)必對(duì)研究產(chǎn)生較大影響，因此對(duì)靶區(qū)體積、腦干位置與不同準(zhǔn)直器選擇的相關(guān)性進(jìn)行了研究分析，其結(jié)果顯示，對(duì)于TN靶區(qū)體積范圍，C5組與C5聯(lián)合C7.5組明顯優(yōu)于C7.5組，且在PTV體積較小時(shí)(VPTV＜0.31 cc)C5與C5聯(lián)合C7.5組PTV處方劑量覆蓋率無(wú)明顯差異，但隨著靶區(qū)體積的增大，C5聯(lián)合C7.5組的優(yōu)勢(shì)逐漸突出。同時(shí)3組治療計(jì)劃靶區(qū)覆蓋率隨著靶區(qū)距離腦干最短距離的增加，呈現(xiàn)出逐漸升高的趨勢(shì)，且C5聯(lián)合C7.5組在各距離范圍內(nèi)具有明顯的優(yōu)勢(shì)。

一項(xiàng)關(guān)于CK治療精度的報(bào)道[21]顯示，當(dāng)掃描層厚為1.25 mm時(shí)，治療精度為(1.0±0.3)mm；另一項(xiàng)研究顯示，使用CK治療腦部腫瘤時(shí)，CTV與PTV之間的距離應(yīng)該設(shè)定為2 mm[22]。而對(duì)于CK治療TN的大量文獻(xiàn)報(bào)報(bào)道顯示，處方劑量都直接給予了GTV，并未考慮CK治療精度的問題[8-13]。本研究基于本單位CK治療的臨床經(jīng)驗(yàn)，在GTV的基礎(chǔ)上外擴(kuò)1.6 mm作為計(jì)劃靶區(qū)。靶區(qū)中位處方劑量為64 Gy，80%的等劑量線作為處方劑量，這意味著Dmax接近或＞80 Gy，與大多數(shù)相關(guān)研究結(jié)果一致[8-13]。此前Peddada等[23]在關(guān)于CK治療TN醫(yī)療事故的文獻(xiàn)中報(bào)道了1例采用SAD=65 cm的等中心照射技術(shù)對(duì)相對(duì)規(guī)則的靶區(qū)進(jìn)行照射，由于CK等中心照射時(shí)無(wú)法進(jìn)行逆向優(yōu)化，只能通過前期設(shè)置單個(gè)射束最大跳數(shù)及單個(gè)節(jié)點(diǎn)最大跳數(shù)來(lái)限制靶區(qū)外高劑量，而在計(jì)劃的實(shí)際設(shè)計(jì)中未對(duì)每個(gè)節(jié)點(diǎn)的最大MU進(jìn)行限制，最終導(dǎo)致了患者在上唇、硬腭和舌頭上出現(xiàn)了局灶性黏膜炎。事故分析后，研究者推薦每個(gè)射束的最大跳數(shù)應(yīng)限制為150～180 MU，且每個(gè)節(jié)點(diǎn)的最大跳數(shù)限制為4倍的射束限制條件，以避免此類不良事件的發(fā)生。而本研究所采用的治療技術(shù)為非等中心逆向調(diào)強(qiáng)治療技術(shù)，由于治療技術(shù)及照射靶區(qū)體積的不同，適當(dāng)放寬了單個(gè)射束及單個(gè)節(jié)點(diǎn)的跳數(shù)限制值，跳數(shù)被設(shè)定為每個(gè)節(jié)點(diǎn)1200 MU，每射束600 MU。但治療計(jì)劃逆向優(yōu)化中應(yīng)用了嚴(yán)格的劑量限制條件，以避免在靶區(qū)以外的熱點(diǎn)。

本研究針對(duì)同病例不同準(zhǔn)直器計(jì)劃設(shè)計(jì)的劑量學(xué)差異進(jìn)行了分析，而對(duì)于各計(jì)劃組的計(jì)劃劑量驗(yàn)證以及患者臨床治療的隨訪將作為下一步研究的重點(diǎn)。

依照本研究對(duì)TN靶區(qū)的定義，在實(shí)施CK治療時(shí)，5 mm聯(lián)合7.5 mm雙準(zhǔn)直器計(jì)劃既可以在保證正常組織劑量限制的前提下得到更為理想的靶區(qū)劑量分布，又可以保證計(jì)劃實(shí)施的相對(duì)高效，可為CK治療TN最佳準(zhǔn)直器選擇。