梁鳳林　曹　琛

（華北制藥股份有限公司新制劑分廠，河北石家莊052165）

0　引言

目前，口服給藥仍占據(jù)人體給藥途徑的80%左右。其中，片劑主要采用口服給藥的方式，現(xiàn)在國內(nèi)的片劑生產(chǎn)大多采用濕法制粒工藝，存在一定的局限性：（1）對(duì)于遇濕、遇熱易發(fā)生性質(zhì)改變的藥物，濕法制?？赡軙?huì)影響藥物質(zhì)量；（2）制濕顆粒及干燥過程對(duì)工藝參數(shù)的要求嚴(yán)格，工藝參數(shù)稍有變化就會(huì)影響產(chǎn)品的最終質(zhì)量，給患者用藥帶來安全隱患。

直混工藝來源于粉末直接壓片法，而粉末直接壓片法與濕法制粒壓片法相比，最顯著的優(yōu)勢(shì)還在于其經(jīng)濟(jì)性，大大降低了生產(chǎn)及檢測(cè)成本。直混工藝減少了制濕顆粒及干燥工序，提高了工藝適應(yīng)性，在降低產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，縮短了生產(chǎn)周期。直混工藝可節(jié)約生產(chǎn)時(shí)間和能源，且工藝適應(yīng)性強(qiáng)，批間差異小，操作性強(qiáng)，可有效保證產(chǎn)品的連續(xù)生產(chǎn)。

1　混合

1.1　混合機(jī)理

顆?；旌蠒r(shí)有三種基本的混合機(jī)理：對(duì)流、擴(kuò)散和剪切。這三種基本混合機(jī)理在顆粒混合過程中是同時(shí)起作用的，但總是以某一種或幾種混合機(jī)理為主，或在不同的混合階段和條件下不同的機(jī)理起主導(dǎo)作用。

顆?；旌洗笾陆?jīng)歷三個(gè)階段：

（1）對(duì)流混合階段，快速實(shí)現(xiàn)宏觀混合狀態(tài)；

（2）對(duì)流與剪切共同作用階段，混合速度減慢；

（3）擴(kuò)散混合階段，顆粒的混合與分離相平衡，混合均勻度上下波動(dòng)，顆粒處于微觀混合狀態(tài)。顆?；旌系木鶆蚨热Q于最終的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)。

粉體混合是減少組分非均勻性的過程?；旌嫌卸喾N運(yùn)動(dòng)形式，在固體制劑中以對(duì)流混合為主，其粒子由一個(gè)空間位置向另一個(gè)空間位置運(yùn)動(dòng)，或兩種以上組分在相互占有的空間內(nèi)發(fā)生運(yùn)動(dòng)，以期實(shí)現(xiàn)各組分的均勻分布。

1.2　混合設(shè)備

混合設(shè)備種類繁多，按對(duì)顆粒作用力的方式不同，可分為容器回轉(zhuǎn)型、容器固定型和復(fù)合型；按運(yùn)動(dòng)部件回轉(zhuǎn)速度不同，可分為高速型和低速型；按操作方式不同，可分為間歇式和連續(xù)式。事實(shí)上，沒有任何一種通用的混合設(shè)備能用于混合各種顆粒。因此，需根據(jù)混合物性質(zhì)和混合要求，選取合適的混合設(shè)備和相應(yīng)的工藝參數(shù)。

在固體制劑的粉體、顆粒（干）混合中應(yīng)用最多的是容器回轉(zhuǎn)型混合設(shè)備，實(shí)際工作中常用的是料斗混合機(jī)，其最大的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是回轉(zhuǎn)體（料斗）與回轉(zhuǎn)軸線成30°夾角，物料隨料斗回轉(zhuǎn)上下翻動(dòng)外，也同時(shí)沿斗壁方向做切向運(yùn)動(dòng)，這兩種運(yùn)動(dòng)的疊加，使每個(gè)質(zhì)點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)軌跡復(fù)雜而各異，隨時(shí)改變所處的位置，使得混合均勻度最高可達(dá)到99%以上。

1.3　混合效果評(píng)價(jià)

均勻度或混合度是評(píng)價(jià)混合效果的重要指標(biāo)。某一混合物中任意樣本間的理化性質(zhì)完全相同，則稱該混合物處于完全均勻混合狀態(tài)，但該狀態(tài)僅在理論上能夠?qū)崿F(xiàn)。實(shí)際的混合是一個(gè)隨機(jī)過程，最佳混合狀態(tài)為隨機(jī)完全混合狀態(tài)。因此，一般使用通過統(tǒng)計(jì)方法得到的量化指標(biāo)來反映目標(biāo)混合物的均勻度。理想的均勻度指標(biāo)應(yīng)具有以下幾個(gè)特點(diǎn)：能明確表征顆粒體系的混合程度、與混合過程無關(guān)、容易計(jì)算。

隨著試驗(yàn)、取樣和分析技術(shù)的發(fā)展，描述顆粒體系實(shí)際混合程度的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)——“標(biāo)準(zhǔn)偏差”或“變異系數(shù)”在大多數(shù)行業(yè)中得到廣泛使用。標(biāo)準(zhǔn)偏差是利用混合物組分質(zhì)量分?jǐn)?shù)的統(tǒng)計(jì)分布來反映混合的均勻度，用標(biāo)準(zhǔn)偏差表示混合均勻度時(shí)沒有考慮試樣含量的影響，在表示組分含量相差懸殊的混合物時(shí)存在一定誤差。因此，變異系數(shù)（也稱相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差）更能較確切地反映組分在混合物中的混合程度。

1.4　影響混合效果的因素

1.4.1影響混合效果的主要因素

影響混合效果的主要因素有工藝條件、顆粒物性質(zhì)和混合器結(jié)構(gòu)。有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：硅膠顆粒在圓筒型混合器中的混合效果受填充率和轉(zhuǎn)速的影響，填充率不變時(shí)，混合效果隨混合器轉(zhuǎn)速的增大而提高；轉(zhuǎn)速不變時(shí)，混合效果隨填充率的增大（不超過70%）而提高。顆粒運(yùn)動(dòng)的流線不斷被拉伸和彎曲是形成顆粒擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的重要機(jī)制，其頻率主要取決于混合器的轉(zhuǎn)速和填充率。對(duì)于連續(xù)式混合器來說，來料組成的穩(wěn)定性也是影響混合效果的一個(gè)重要因素。理論研究證明：工業(yè)生產(chǎn)中的物料混合越早、越均勻，后續(xù)越容易實(shí)現(xiàn)混合均勻。

1.4.2影響混合效果測(cè)定的因素

在均勻度測(cè)定過程中，影響測(cè)定結(jié)果準(zhǔn)確度的主要因素是取樣量和取樣次數(shù)。以對(duì)產(chǎn)品混合均勻度要求極高的制藥行業(yè)為例，取樣量過大會(huì)掩蓋混合物在較小尺度上分布不均的情況，因此，規(guī)定制藥行業(yè)用于組分均勻度檢測(cè)的取樣量最多不得超過單位產(chǎn)品劑量的3倍。

取樣次數(shù)由試驗(yàn)所能允許的誤差決定，取樣次數(shù)越多，結(jié)果越能代表總體。但由于受到多種限制因素的影響，其取值不可能很大，而且缺乏有統(tǒng)計(jì)理論依據(jù)的估算方式。研究表明：與取樣量相比，取樣次數(shù)是更為重要的測(cè)定因素。

2　直混工藝

2.1　直混工藝概述

2.1.1直混工藝流程

直混工藝是指將藥物的粉末與適宜的輔料分別預(yù)處理后再混合的工藝，只需將原輔料處理后再混合好即可，其具有工藝簡(jiǎn)單、節(jié)能省時(shí)、生產(chǎn)成本低、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定等明顯的優(yōu)勢(shì)。直混工藝流程如圖1所示。

2.1.2直混工藝對(duì)原料的要求

直混工藝的關(guān)鍵在于混合后物料是否具有壓片所要求的流動(dòng)性和可壓性，目前采取的措施主要是改善藥物粉末的形態(tài)、添加優(yōu)良的輔料以及改善混合物料的流動(dòng)性和可壓性、改進(jìn)壓片設(shè)備等。

用于直混的藥物應(yīng)滿足一定的粗細(xì)度，藥物粉末應(yīng)具有良好的流動(dòng)性、可壓性和潤滑性。但多數(shù)藥物不具備這些特點(diǎn)，當(dāng)藥物的粗細(xì)度不適用于直接壓片時(shí)，可通過改變其粒子大小、分布和形態(tài)等手段來加以改善，即原料經(jīng)過粉碎或過篩處理，并與輔料相適應(yīng)。

圖1　直混工藝流程

2.1.3直混工藝對(duì)輔料的要求

20世紀(jì)60年代初，輔料噴霧干燥乳糖和微晶纖維素開辟了直混工藝的新途徑。而近年來對(duì)可以用于直接壓片的輔料，如微晶纖維素、乳糖、淀粉等，通過新方法處理、加入新物質(zhì)或者調(diào)整配方中各個(gè)組分的比例，甚至改變加入組分的方法和次數(shù)，可以改善待壓粉末的可壓性、流動(dòng)性和潤滑性。

通過對(duì)輔料性質(zhì)的充分了解，并進(jìn)一步控制壓出的制劑的脆碎度、硬度以及崩解時(shí)限等參數(shù)，可以使最終制得的成品符合要求。以上研究成果，同樣可以用于產(chǎn)品處方已經(jīng)確定的實(shí)際生產(chǎn)中。

2.1.4原輔料混合方法的改良

對(duì)于低劑量藥物（如原料比例較小），處方中含有較多的輔料，流動(dòng)性、可壓性、潤滑性主要取決于輔料的性能。不論藥物本身的流動(dòng)性和可壓性好壞，只要原料與流動(dòng)性、可壓性好的輔料混合均勻后即可直接壓片。

為了改善高含藥量粉末的流動(dòng)性，有實(shí)驗(yàn)將助流劑的混合分解為兩個(gè)相互獨(dú)立的步驟：主藥和輔料分別和助流劑混合，再進(jìn)行總混。以含藥量30%為例，比較了兩步混合法和一步混合法的粉末流動(dòng)性和壓縮性，結(jié)果表明，兩步混合法提高了粉末的流動(dòng)性和可壓性。

2.2　直混工藝的應(yīng)用與發(fā)展

直混工藝在口服制劑中的應(yīng)用十分廣泛。一方面，精細(xì)化管理的要求促使制藥行業(yè)不斷提高過程控制能力，提升產(chǎn)品質(zhì)量；另一方面，直混工藝的廣泛應(yīng)用也需要對(duì)配后粉混合均勻度是否滿足產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的要求進(jìn)行深入研究。

隨著新型輔料的開發(fā)，具有各種特殊功能的輔料越來越多，用以解決物料流動(dòng)性和可壓性等方面的問題。相信解決了這一關(guān)鍵技術(shù)問題，將有助于口服制劑生產(chǎn)過程中的原輔料達(dá)到更好的混合效果與更高的混合效率。

隨著固體制劑粉體產(chǎn)品品種的不斷豐富，作為其主要生產(chǎn)設(shè)備之一的混合機(jī)類型也是越來越多樣化，不同的設(shè)備可以滿足不同的生產(chǎn)需求，甚至有些新的混合設(shè)備和機(jī)構(gòu)能夠解決許多原來常用設(shè)備難以解決的問題。通過借鑒和參考其他行業(yè)先進(jìn)的研究方法和思路，將其應(yīng)用于口服制劑物料混合過程的研究，直混工藝在口服制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用將會(huì)越來越廣泛。

3　直混工藝在實(shí)際應(yīng)用中的影響因素

采用直混工藝制備口服制劑時(shí)，最主要的考察指標(biāo)是總混物料的流動(dòng)性、可壓性是否符合壓片或填充要求，壓片后片子的脆碎度、溶出度以及填充后膠囊的崩解時(shí)限等是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求。口服制劑的質(zhì)量控制指標(biāo)有很多，如平均裝量、重量差異、脆碎度、崩解時(shí)限、溶出度等，影響口服制劑質(zhì)量的因素主要包括人員、設(shè)備、原輔料、工藝方法、環(huán)境五個(gè)方面。

3.1　人員

一般認(rèn)為壓片的質(zhì)量好壞與操作人員有關(guān)，但實(shí)際不但與操作人員的經(jīng)驗(yàn)、操作技能有關(guān)系，而且與制藥企業(yè)的技術(shù)人員、檢驗(yàn)人員等也有較大的關(guān)系。經(jīng)驗(yàn)豐富的合格操作人員能夠判斷壓片中出現(xiàn)問題的原因，有經(jīng)驗(yàn)的操作人員會(huì)和技術(shù)人員一起，在藥品的生產(chǎn)工藝中采取必要的控制措施。因此，制藥企業(yè)應(yīng)確保具備經(jīng)驗(yàn)豐富的操作人員及相關(guān)人員。

3.2　儀器和設(shè)備

目前，用于直混工藝的壓片機(jī)主要是高速壓片機(jī)，壓片機(jī)自身有較大的剛性，可以承受比較大的壓力，同時(shí)帶有主壓和預(yù)壓裝置。機(jī)器容易受磨損的部件是模具，包括上下沖和中模。因此，制藥企業(yè)通常使用剛性強(qiáng)且耐磨損的模具。

另外，如果物料含有細(xì)粉，容易出現(xiàn)吊沖現(xiàn)象，直接影響藥片質(zhì)量，或造成機(jī)器受損。因此，在生產(chǎn)過程中需要控制好細(xì)粉和顆粒在適當(dāng)?shù)谋壤秶鷥?nèi)。

3.3　物料

物料包括原料、輔料和包裝材料。物料自身的特性會(huì)使壓片過程變得復(fù)雜而難以控制。例如，黏性成分較多的物料多少會(huì)影響到顆粒的黏性，進(jìn)而影響到片劑的成型性。含黏性成分少時(shí)，片子容易松散；而黏性成分較多時(shí)，物料易吸潮，出現(xiàn)粘沖現(xiàn)象。

3.4　工藝方法

不同的制粒工藝，將使壓片條件發(fā)生較大的改變，直混工藝主要考察配后粉的含量均勻度、流動(dòng)性和可壓性等。

因此，只有確定可靠的總混工藝條件，并加強(qiáng)對(duì)總混混合均勻度的控制檢查，才能保證后續(xù)工藝過程的順利進(jìn)行。

3.5　環(huán)境

操作環(huán)境對(duì)工藝過程也有較大的影響。主要操作室的溫度應(yīng)控制在18～26℃，濕度應(yīng)該控制在30%～65%。由于不同品種的臨界相對(duì)濕度不同，故即使?jié)M足溫濕度要求，仍會(huì)造成配后粉的吸潮，使壓片的片子容易粘沖。因此，需要在生產(chǎn)過程中根據(jù)品種的不同，確定產(chǎn)品存放的適宜溫濕度，采取適當(dāng)?shù)姆椒ū苊猱a(chǎn)品吸潮。

4　提高直混效果的方法

4.1　原輔料處理

組織制劑生產(chǎn)時(shí)，一方面要求原輔料工藝相對(duì)穩(wěn)定，另一方面希望通過工藝試驗(yàn)，不斷優(yōu)化原輔料性狀，以期獲得更為適用于制劑生產(chǎn)的原輔料。原輔料性狀對(duì)溶出度影響是非常大的，制劑生產(chǎn)前的原輔料預(yù)處理，即原輔料的粉碎過篩工序顯得尤為重要，其是保證混合均勻的重要措施。

有實(shí)驗(yàn)采用5種不同平均粒徑的粉末進(jìn)行壓片，并比較片子性質(zhì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)粒徑約為300μm的粉末流動(dòng)性好，壓出的片子硬度高，藥物均一度和溶解性都比較好，與采用濕法制粒制出的片子在脆碎度、溶出度和硬度方面都比較相似。

4.2　工藝過程改進(jìn)

總混的參考指標(biāo)一個(gè)是混合時(shí)間，另一個(gè)是混合轉(zhuǎn)速。有研究指出，某些品種加入輔料后，混合時(shí)間呈拋物線趨勢(shì)，選擇合理的混合時(shí)間和混合轉(zhuǎn)速依賴于嚴(yán)格的工藝驗(yàn)證。

4.3　其他方法

有很多因素會(huì)導(dǎo)致混合均勻度的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD增大，包括混合器選擇不當(dāng)，微觀混合不夠，混合器裝量過大或設(shè)備不合適，取樣或者處方存在問題。當(dāng)配后粉批與批之間最終的RSD過大，采用同點(diǎn)多次取樣法增加整個(gè)混合過程的取樣次數(shù)，有利于判斷出現(xiàn)問題的原因，從而有針對(duì)性地改進(jìn)直混效果。

5　結(jié)語

（1）直混工藝與濕法制粒等工藝相比，具有較明顯的優(yōu)勢(shì)，如工藝簡(jiǎn)單、節(jié)能省時(shí)、生產(chǎn)成本低、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定等。直混工藝的順利進(jìn)行依賴于選擇合適的原輔料和確定適宜的混合方法。

（2）采用直混工藝，在口服制劑生產(chǎn)過程中同樣受到人員、設(shè)備、原輔料、工藝方法、環(huán)境五個(gè)方面因素的影響。為保證直混工藝的順利進(jìn)行，應(yīng)確保操作人員及相關(guān)人員經(jīng)驗(yàn)豐富，原輔料及處理后的物料性狀滿足要求，同時(shí)，確保總混工藝條件可靠，操作環(huán)境適宜也很重要。

（3）不斷優(yōu)化原輔料性狀，會(huì)在一定程度上保證混合的均勻性，針對(duì)不同的混合效果，還需要從混合器選擇、設(shè)備選型、取樣過程或者產(chǎn)品處方等方面進(jìn)行判斷，確保混合效果符合相關(guān)要求。