馬婕妤 宋 瓊

(鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院麻醉科，河南 鄭州 450007)

宮頸癌是婦科常見癌癥之一，發(fā)病率僅次于乳腺癌，居婦科癌癥第二位，給全球女性的生命健康造成嚴重威脅〔1〕，臨床上主要通過手術切除或放化療進行治療〔2〕。手術損傷會敏化和增強術后疼痛的程度，降低痛閾值，對患者預后產(chǎn)生影響，因此進行必要的鎮(zhèn)痛具有重要意義〔3〕。近年來引進了超前鎮(zhèn)痛的概念，指的是在手術的某一階段阻止外界因素通過神經(jīng)激素或感受器造成的疼痛，臨床上已經(jīng)有多種鎮(zhèn)痛藥物應用于超前鎮(zhèn)痛，目前常用的鎮(zhèn)痛藥有阿片類藥物和非甾體類藥物，阿片類藥物包括芬太尼和地佐辛等，非甾體類藥物主要是氟比洛芬酯〔3〕。另外，惡性腫瘤的進展與機體的免疫功能密切相關，宮頸癌患者術后的免疫功能可以反映腫瘤細胞的擴散、轉(zhuǎn)移及術后并發(fā)癥等狀態(tài)〔4〕，腫瘤患者的免疫功能低下，同時手術的創(chuàng)傷和術后使用鎮(zhèn)痛藥物在一定程度可能抑制機體的免疫功能，在一定程度上影響患者預后和轉(zhuǎn)歸〔5〕，因此需要使用合適的鎮(zhèn)痛藥物避免藥物對腫瘤患者的免疫抑制作用。本研究中對比氟比洛芬酯聯(lián)合地佐辛和單用地佐辛超前鎮(zhèn)痛對宮頸癌患者術后疼痛及免疫功能的影響，從而指導臨床用藥。

1 資料與方法

1.1臨床資料 2015年2月至2016年4月鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院婦科收治的宮頸癌患者96例，均符合《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》診斷標準〔6〕，并經(jīng)過組織病理學確診，之后行經(jīng)腹宮頸癌根治術治療。納入標準：①符合臨床診斷標準且無手術禁忌證；②生存期超過6個月；③臨床資料完整；④患者依從性高。排除標準：①合并心、肝、腎等重大臟器病變患者；②精神意識不正?；颊?；③血液性疾病或自身免疫疾病患者；④阿片類藥物成癮患者或長期服用鎮(zhèn)痛藥物史患者。按照隨機數(shù)表法，將患者分為對照組和研究組，每組48例。對照組中年齡37～68歲，平均(52.31±4.26)歲；癌變類型：鱗癌32例，腺癌16例；根據(jù)分期標準〔6〕：0期13例，Ⅰ期13例，Ⅱ期10例，Ⅲ期7例，Ⅳ期5例。研究組年齡36～69歲，平均(52.42±4.17)歲；癌變類型：鱗癌30例，腺癌18例；根據(jù)分期標準〔6〕：0期12例，Ⅰ期14例，Ⅱ期11例，Ⅲ期6例，Ⅳ期5例。兩組年齡、癌變類型和分期差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，研究過程均符合鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會制訂的相關規(guī)定，告知患者及其家屬具體的研究過程，并簽署知情同意書。

1.2治療方法 患者術前均未用藥。進入手術室后，迅速建立靜脈通道，連續(xù)監(jiān)測患者的血壓、心率、心電圖和血氧飽和度等基本參數(shù)。麻醉誘導前對照組靜脈緩慢注射地佐辛(揚子江藥業(yè)集團有限公司，生產(chǎn)批號：1212192，規(guī)格：1 ml∶5 mg)0.05 mg/kg，研究組靜脈注射氟比洛芬酯(北京泰德制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：5072S，規(guī)格：5 ml∶50 mg)0.5 mg/kg+相同劑量的地佐辛。兩組麻醉誘導和維持方法相同，分別靜脈注射下列藥物：咪達唑侖0.05 mg/kg，舒芬太尼0.3 μg/kg，丙泊酚2 mg/kg和順式阿曲庫銨2 mg/kg。麻醉誘導后，立即連接麻醉機進行通氣，潮氣量設置為9 ml/kg，12～15次/min，呼吸比為1.5∶1。術中維持麻醉的方法為不斷泵入丙泊酚4～5 mg·kg-1·h-1，瑞芬太尼0.1～0.2 μg·kg-1·min-1，術中根據(jù)患者的情況間斷靜脈注射順式阿曲庫銨，通過調(diào)整丙泊酚和瑞芬太尼的泵入量，將患者的腦電雙頻指數(shù)維持在45～50之間，血壓和心率上下波動單位不高于20%即可。手術結(jié)束前靜脈注射托烷司瓊5 mg，手術結(jié)束后，待患者的生命體征恢復平穩(wěn)后，靜脈注射新斯的明0.05 mg/kg+阿托品25 μg/kg，所有患者采用自控靜脈泵持續(xù)鎮(zhèn)痛2 d。

1.3觀察指標 分別于術后2、4、6、12、24及48 h對患者進行疼痛視覺模擬評分(VAS)及Ramsay鎮(zhèn)靜評分，并由經(jīng)過培訓的專業(yè)醫(yī)護人員統(tǒng)計分析。分別于術前、術畢及術后1、3、5 d采集所有患者外肘靜脈血3 ml，置于涂有肝素鈉的采血管中，應用美國BD公司生產(chǎn)的FACSCanto流式細胞儀檢測T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+)及自然殺傷(NK)細胞水平。對患者進行為期3～6個月的隨訪，觀察并發(fā)癥的發(fā)生情況。

1.4評價指標 疼痛測量方法參考VAS評價方法〔7〕。Ramsay鎮(zhèn)靜評分主要根據(jù)患者的臨床癥狀進行評分，1分：煩躁，躁動；2分：安靜并能配合醫(yī)師；3分：嗜睡并聽從醫(yī)師指揮；4分：處于睡眠狀態(tài)，可喚醒；5分：處于睡眠狀態(tài)，不容易喚醒；6分：處于睡眠狀態(tài)，不能喚醒，其中2～4分為正常鎮(zhèn)靜，5～6分為過度鎮(zhèn)靜〔8〕。

1.5統(tǒng)計學方法 應用SPSS19.0軟件進行t、F、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組術后鎮(zhèn)痛指標差異 與對照組相比，研究組術后2、4、6及12 h的VAS和Ramsay評分明顯下降(P<0.05)，兩組術后24和48 h VAS和Ramsay評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組術后鎮(zhèn)痛指標差異

2.2兩組免疫功能的對比 兩組術前CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK細胞水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。除CD8+外，兩組術畢、術后1和3 d各免疫功能指標均明顯低于術前(P<0.05)，其中術后1 d各免疫功能指標最低；兩組術后5 d免疫功能指標與術前差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與對照組相比，除CD8+外，研究組各時間點免疫功能指標顯著升高(P<0.05)，見表2。

2.3兩組不良反應對比 對照組不良反應發(fā)生率為27.08%(13/48)，其中惡心嘔吐4例，頭暈、呼吸抑制、嗜睡各3例；研究組不良反應發(fā)生率為10.42%(5/48)，其中惡心嘔吐2例，頭暈、呼吸抑制、嗜睡各1例。對照組不良反應發(fā)生率明顯高于研究組(χ2=4.376，P=0.036)。

表2 兩組免疫功能比較

與同組術前相比：1)P<0.05，與對照組相同時間點相比：2)P<0.05

3 討 論

手術對機體造成固有的組織損傷，會帶來劇烈的疼痛感，特別是對于宮頸癌根治術這樣的手術，如果對疼痛管理不佳，勢必會增加各類并發(fā)癥的發(fā)生，如肺炎和肺栓塞等〔7〕，同時良好的鎮(zhèn)痛對于加速患者術后康復具有重要作用〔9〕。術后疼痛在給患者造成身體疼痛的同時，還誘發(fā)全身的應激反應，適當?shù)膽し磻梢蕴岣呋颊叩倪m應能力，而過度應激可能影響患者的免疫系統(tǒng)，因此有效的鎮(zhèn)痛可以調(diào)節(jié)患者的應激反應，抑制過度免疫反應〔8〕。隨著人類對于疼痛的機制及了解程度的加深，對于鎮(zhèn)痛的要求也越來越高，術后鎮(zhèn)痛的方式有很多種，傳統(tǒng)多采用多種途徑注射或口服鎮(zhèn)痛藥物，但是這些方法的藥物用量偏高，并且臨床效果并不明顯〔3〕，超前鎮(zhèn)痛的概念最初是在20世紀初由Crile提出，經(jīng)過后期的發(fā)展，臨床驗證發(fā)現(xiàn)其具有較好的鎮(zhèn)痛效果〔10〕。對于惡性腫瘤患者的鎮(zhèn)痛藥物的合理選擇受到臨床醫(yī)師的重視，傳統(tǒng)使用的阿片類藥物無封頂效應，人體血液中隨著阿片類藥物濃度的升高，會出現(xiàn)不良反應，甚至對生命造成威脅，另外，還會抑制免疫系統(tǒng)的正常功能〔11〕。單一藥物用量較大，從而強化藥物的不良反應，兩種或兩種以上鎮(zhèn)痛藥物的合并使用可以有效降低中樞神經(jīng)對疼痛信號阻滯作用，進而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應〔3〕。地佐辛屬于阿片受體混合激動拮抗藥物的一種，作為一種強效的阿片類鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用和起效時間均強于嗎啡〔12〕，可以通過激動κ受體而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜的作用，另外地佐辛對μ受體具有拮抗和激動的雙重作用，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，并有效降低不良反應的發(fā)生〔13,14〕。非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥物可以增強阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用，減少阿片類藥物的用量，降低不良反應的發(fā)生率〔12〕。氟比洛芬酯是一類藥物載體為脂微球的非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，具有靶向性，從而釋放出氟比洛芬，可以通過抑制花生四烯酸的合成，進而降低前列腺素的合成，最終發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用〔15,16〕。本研究提示阿片類藥物聯(lián)合非甾體抗炎藥物的鎮(zhèn)痛作用更突出，這與張春明等〔17〕研究結(jié)果一致，而兩種藥物遠期鎮(zhèn)痛效果無異。

機體免疫系統(tǒng)中的T淋巴細胞亞群和NK細胞對腫瘤免疫起著重要作用，T淋巴細胞主要用于調(diào)節(jié)細胞免疫，其亞群類型包括CD3+、CD4+、CD8+等，不同的亞群類型具有不同的作用，CD3+用于反映細胞免疫的總體水平；CD4+常用來反映機體的免疫狀態(tài)；CD8+作為免疫抑制細胞，促進免疫抑制因子的釋放，發(fā)揮免疫抑制作用；CD4+/CD8+能夠反映機體的免疫功能，其值越低，表明機體的免疫功能越差〔4,8〕。NK細胞可以直接殺傷靶細胞，其活性水平下降，表示機體免疫功能受到抑制〔18〕。本文結(jié)果說明鎮(zhèn)痛藥物的超前鎮(zhèn)痛對患者的免疫功能具有影響，出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因可能是阿片類藥物可以通過抑制免疫細胞表面的μ受體而發(fā)揮免疫抑制作用，同時通過μ受體激活神經(jīng)激素的傳導系統(tǒng)，增加糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺的釋放，從而出現(xiàn)免疫抑制效應〔8〕。本文結(jié)果提示聯(lián)合用藥的免疫抑制作用弱于單獨用藥，主要是由于氟比洛芬酯可以阻斷前列腺素對免疫細胞的抑制作用，降低機體的炎癥反應，并調(diào)節(jié)細胞因子的釋放量，參與免疫保護的進程〔19〕。手術對機體造成的創(chuàng)傷和阿片類藥物的副作用導致并發(fā)癥發(fā)生也證實了非甾體類抗炎藥在一定程度上可以降低阿片類藥物的副作用〔3〕。

綜上，氟比洛芬酯聯(lián)合地佐辛超前鎮(zhèn)痛可以有效緩解宮頸癌患者術后的疼痛效應，同時對患者的免疫抑制影響小，有利于患者術后的恢復，另外藥物的不良反應少，臨床上可以考慮作為鎮(zhèn)痛藥物配伍使用。

4 參考文獻

1韓 彬.宮頸癌患者的免疫功能狀態(tài)分析及其臨床意義〔D〕.南京：廣西醫(yī)科大學,2015.

2汪碧芬.保婦康栓對宮頸癌患者免疫功能的調(diào)節(jié)作用及臨床護理〔J〕.遼寧中醫(yī)雜志,2014;41(10):2216-7.

3譚 雪.地佐辛聯(lián)合氟比洛芬酯超前痛對腹部手術術后疼痛的影響〔D〕.延安：延安大學,2013.

4高 翔,林傳濤,陳小琳,等.氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛對宮頸癌手術患者細胞免疫功能的影響〔J〕.福建醫(yī)藥雜志,2014;36(1):78-80.

5高 宇.氟比洛芬酯的多模式鎮(zhèn)痛對胃癌根治術患者細胞免疫功能的影響〔J〕.齊齊哈爾醫(yī)學院學報,2016;37(7):906-7.

6中國抗癌協(xié)會.新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范(合訂本)〔M〕.北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社,1999:782.

7周 杰,曾志英,黃美榮,等.地佐辛超前鎮(zhèn)痛對宮頸癌根治術患者的臨床價值〔J〕.湖南師范大學學報(醫(yī)學版),2015;12(3):23-5.

8高燕鳳,袁 偉,丁曉英,等.地佐辛聯(lián)合氟比洛芬酯術后多模式鎮(zhèn)痛對胃癌根治術患者細胞免疫功能的影響〔J〕.西安交通大學學報(醫(yī)學版),2014;35(5):669-73,713.

9鐘 敏,魏 巍,廖 敏,等.地佐辛復合氟比洛芬酯用于腹腔鏡結(jié)直腸癌根治手術后靜脈鎮(zhèn)痛30例〔J〕.醫(yī)藥導報,2014;33(9):1169-71.

10Wang N,Wang Y,Pang L,etal.Effect of preemptive analgesia with intravenous oxycodone in the patients undergoing laparoscopic resection of ovarian tumor〔J〕.Pak J Med Sci,2015;31(2):300-3.

11陳 燕,崔自強,王 華,等.彌漫性大B細胞淋巴瘤83例預后相關因素分析〔J〕.臨床與實驗病理學雜志,2013;29(8):844-9,854.

12奚高原,孟 睿,李青春,等.地佐辛復合氟比洛芬酯用于肺癌根治術術后鎮(zhèn)痛的臨床研究〔J〕.醫(yī)藥論壇雜志,2014;35(6):154-6.

13魏旭東,王勇剛,張立東,等.地佐辛復合氟比洛芬酯對婦科腔鏡術后的影響〔J〕.中華腔鏡外科雜志(電子版),2014;7(5):393-6.

14孔 嵐,周 一.地佐辛復合氟比洛芬酯用于腹腔鏡術后鎮(zhèn)痛的臨床觀察〔J〕.中國醫(yī)學創(chuàng)新,2014;11(4):6-7,8.

15Wu TT,Wang ZG,Ou WL,etal.Intravenous flurbiprofen axetil enhances analgesic effect of opioids in patients with refractory cancer pain by increasing plasma β-endorphin〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev,2014;15(24):10855-60.

16Karlsson J,Fowler CJ.Inhibition of endocannabinoid metabolism by the metabolites of ibuprofen and flurbiprofen〔J〕.PLoS One,2014;9(7):e103589.

17張春明,王 佳,殷國平,等.地佐辛復合氟比洛芬酯在肝功能不全患者剖宮產(chǎn)術后鎮(zhèn)痛中的應用〔J〕.中國婦幼保健,2015;30(8):1301-2.

18Gebremeskel S,Clattenburg DR,Slauenwhite D,etal.Natural killer T cell activation overcomes immunosuppression to enhance clearance of postsurgical breast cancer metastasis in mice〔J〕.Oncoimmunology,2015;4(3):e995562.

19Schmitz K,de Bruin N,Bishay P,etal.R-flurbiprofen attenuates experimental autoimmune encephalomyelitis in mice〔J〕.EMBO Mol Med,2014;6(11):1398-422.