戴垚均，閆士舉，宋成利(上海理工大學(xué)醫(yī)療器械與食品學(xué)院，上海 200093)

肺癌是發(fā)病率和死亡率居高不下的惡性腫瘤之一，早期檢出至關(guān)重要。低劑量CT是檢測早期無癥狀肺癌的有效方法，可發(fā)現(xiàn)90%的病灶[1]。肺部病變常表現(xiàn)為肺結(jié)節(jié)，準(zhǔn)確鑒別其良惡性非常重要。計(jì)算機(jī)輔助診斷良惡性肺結(jié)節(jié)模型的魯棒性好，且準(zhǔn)確率高，其對良惡性肺結(jié)節(jié)的診斷分為兩類。一類是基于從圖像中提取量化特征(直方圖特征[2]、尺度不變特征轉(zhuǎn)換特征[3]、局部二進(jìn)制模式特征[4]及梯度方向直方圖特征[5]等)，之后采用傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)算法(支持向量機(jī)及隨機(jī)森林等)對肺結(jié)節(jié)進(jìn)行良惡性分類；但上述特征均由人工設(shè)計(jì)，難以對圖像進(jìn)行全面、深層次解析。另一類則直接基于圖像本身或圖像的某種變換圖譜，采用層次更深的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對肺結(jié)節(jié)進(jìn)行良惡性分類，如Song等[6-7]采用LeNet[8](4層)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)、Hussein等[9]采用基于AlexNet[10](8層)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)、Nibali等[11]基于ResNet[12](18層)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)等，但此類方法并未針對肺結(jié)節(jié)良惡性分類這一特定應(yīng)用對現(xiàn)有模型進(jìn)行有效改進(jìn)，不能充分挖掘圖像的深層次有用信息。本課題組提出基于DenseNet[13](161層)改進(jìn)的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，結(jié)合DenseNet具備殘差結(jié)構(gòu)、網(wǎng)絡(luò)較深、能夠融合淺層與深層特征進(jìn)行分類的優(yōu)勢，針對肺結(jié)節(jié)良惡分類這一特定問題對DenseNet的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改進(jìn)，將原有損失函數(shù)Cross Entropy Loss替換為Focal Loss[14]，使得網(wǎng)絡(luò)能夠著重學(xué)習(xí)難以分辨的肺結(jié)節(jié)，以期提高準(zhǔn)確率。

1 原理與方法

1.1 數(shù)據(jù) 本文所用數(shù)據(jù)集來源于公開的肺部圖像數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟(Lung Image Database Consortium, LIDC)，其內(nèi)包含1 018組CT序列，每組序列對應(yīng)一個(gè)XML注釋文件，由4名高年資放射醫(yī)師完成注釋，包括肺結(jié)節(jié)(最大徑>3 mm)的坐標(biāo)和惡性程度評分(1～5分)。

選取層厚≤3 mm[15-16]的CT序列作為研究對象，共計(jì)888組、1 186個(gè)肺結(jié)節(jié)，由3名及以上醫(yī)師同時(shí)標(biāo)注，取其均值作為總評分，>3分為惡性結(jié)節(jié)，<3分為良性結(jié)節(jié)，=3分為良惡性無法確定，予以舍棄。最終共獲得1 030個(gè)肺結(jié)節(jié)的圖像數(shù)據(jù)。

1.2 原理

1.2.1 中間密度投影(median intensity projection, MIP) 卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)輸入的是二維圖像，但肺結(jié)節(jié)為三維結(jié)構(gòu)，故采用MIP[9]對三維肺結(jié)節(jié)的外接立方體I分別沿x、y、z軸進(jìn)行投影(圖1)，每個(gè)軸投影獲得的MIP圖像φ為：

(1)

其中med代表取中位數(shù)運(yùn)算。將計(jì)算獲得的3張二維MIP圖像拼接為1個(gè)三維張量Ф，Φ=[φ(x,y),φ(y,z),φ(x,z)]，可視Ф為一張三通道的紅綠藍(lán)(red green blue, RGB)彩色圖像，并能被輸至卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中進(jìn)行訓(xùn)練。

1.2.2 數(shù)據(jù)集劃分及擴(kuò)充 對三維肺結(jié)節(jié)數(shù)據(jù)行MIP處理后，獲得1 030張RGB三通道圖像(圖2)。采用十折交叉驗(yàn)證方法，將1 030個(gè)肺結(jié)節(jié)圖像隨機(jī)分為10組，對其中9組加椒鹽噪聲、高斯噪聲、均值濾波、中值濾波、高斯濾波及雙邊濾波，隨機(jī)旋轉(zhuǎn)后將圖像擴(kuò)充50倍作為訓(xùn)練集；以剩余的1組作為測試集。重復(fù)上述步驟10次，獲得交叉驗(yàn)證結(jié)果。

1.2.3 損失函數(shù)計(jì)算 為在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)迭代訓(xùn)練中不斷調(diào)整參數(shù)、達(dá)到最優(yōu)模型，需定義1個(gè)損失函數(shù)作為優(yōu)化目標(biāo)。

假設(shè)共有n張圖像，令Di={xi,yi}，i∈(1,…,n)，其中Di代表數(shù)據(jù)集中第i個(gè)樣本，xi代表第i張圖像，yi代表xi的良惡性。以其中1個(gè)訓(xùn)練樣本圖像x為例，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行正向傳播，計(jì)算獲得神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)最后一層全連接層(fully connected laye, FC)的輸出向量v，v={v1,…,vk}，k∈(1,2)，向量v1與v2分別對應(yīng)肺結(jié)節(jié)的良性與惡性特征。采用SoftMax為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分類器，預(yù)測概率計(jì)算公式為：

(2)

圖1 基于密集網(wǎng)絡(luò)改進(jìn)的肺結(jié)節(jié)良惡分類流程圖 圖2 訓(xùn)練與測試流程圖 (ILSVRC2012：2012大規(guī)模視覺識別挑戰(zhàn)賽[17]數(shù)據(jù)；Modified DenseNet+Focal Loss：基于密集網(wǎng)絡(luò)改進(jìn)的肺結(jié)節(jié)良惡性分類模型)

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)常采用Cross Entropy Loss損失函數(shù)，n個(gè)樣本的損失函數(shù)L計(jì)算公式為：

(3)

Focal Loss損失函數(shù)計(jì)算公式為：

L=-α(1-p((k|x)))rlogp(k)

(4)

式(4)中，超參數(shù)α由訓(xùn)練樣本中的正負(fù)樣本比例決定，由于本課題組在圖像擴(kuò)充時(shí)保持正負(fù)樣本數(shù)量一致，故此處α取1。

當(dāng)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對正確類別預(yù)測概率值較大(如當(dāng)概率值>0.6)時(shí)，損失函數(shù)獲得的損失值較小，權(quán)重在反向傳播時(shí)獲得的偏導(dǎo)數(shù)也較小，故權(quán)重調(diào)整幅度不大；而當(dāng)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對正確類別預(yù)測概率較小時(shí)，損失函數(shù)獲得的損失值較大，權(quán)重在反向傳播時(shí)獲得的偏導(dǎo)數(shù)也較大，故權(quán)重調(diào)整幅度較大(圖3)。因此，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)即可著重學(xué)習(xí)“難以分辨”的肺結(jié)節(jié)。

1.2.4 殘差結(jié)構(gòu) 當(dāng)網(wǎng)絡(luò)層數(shù)較深時(shí)，訓(xùn)練會(huì)產(chǎn)生梯度消失[12]。本課題組采用殘差結(jié)構(gòu)[12]構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)，見圖4，其中x代表前置層輸入，不采用殘差結(jié)構(gòu)時(shí)，串聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)相當(dāng)于擬合函數(shù)y=F(x)；采取殘差結(jié)構(gòu)后，神經(jīng)元擬合函數(shù)優(yōu)化為y=h(x)=F(x)+x，代表殘差結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)擬合的函數(shù)功能為串聯(lián)網(wǎng)絡(luò)與輸入x相加。進(jìn)行誤差反向傳播時(shí)，由于F(x)對x的偏導(dǎo)數(shù)不會(huì)恒定為數(shù)值-1，保證了輸出y對輸入x偏導(dǎo)數(shù)不會(huì)恒等于0，可減輕由層數(shù)遞增導(dǎo)致的梯度為零的問題(圖4)。

殘差結(jié)構(gòu)還能將淺層與深層圖像特征拼接，重復(fù)拼接可使網(wǎng)絡(luò)最后一層FC層與肺結(jié)節(jié)圖像的各層圖像特征間接相連，可有效融合圖像的淺層與深層特征，以對肺結(jié)節(jié)進(jìn)行良惡性分類，充分挖掘圖像蘊(yùn)含的有用信息，有望提高準(zhǔn)確率[13]。

1.2.5 模型微調(diào) 卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)需大量圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，而篩選后的肺結(jié)節(jié)圖像數(shù)量較少，難以充分優(yōu)化網(wǎng)絡(luò)權(quán)重，本課題組采用模型微調(diào)的方法予以解決。首先采用大規(guī)模開源數(shù)據(jù)[2012大規(guī)模視覺識別挑戰(zhàn)賽[17](Large Scale Visual Recognition Challenge 2012, ILSVRC2012)]對模型進(jìn)行預(yù)訓(xùn)練，然后對預(yù)訓(xùn)練后的模型進(jìn)行參數(shù)微調(diào)。此法不僅能有效提升神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型分類的準(zhǔn)確性，還可大幅度加快損失函數(shù)的收斂速度。本研究后續(xù)實(shí)驗(yàn)均采用預(yù)訓(xùn)練模型微調(diào)參數(shù)的方法。

1.2.6 網(wǎng)絡(luò)輸入結(jié)構(gòu)改進(jìn) 由于肺結(jié)節(jié)圖像本身較小，放大操作圖像可影響神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對微小肺結(jié)節(jié)良惡性分類的學(xué)習(xí)，故嘗試縮小神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)輸入尺寸。參數(shù)微調(diào)需各層數(shù)據(jù)張量尺寸相同，故本研究共嘗試4種改進(jìn)方法，如圖5中1×3×224×224代表批處理數(shù)量為1，輸入特征圖像通道數(shù)為3，輸入特征圖像長度為224像素、寬度為224像素；均可保證后續(xù)網(wǎng)絡(luò)輸入仍為1×96×112×112，與后置層張量尺寸保持一致，可在后置層上進(jìn)行參數(shù)微調(diào)。

2 結(jié)果

2.1 超參數(shù)γ的選擇 采用Ubuntu14.04、NVIDIA GeForce GTX 1080顯卡、Intel Xeon E5-1620 v4 3.5 GHz 處理器。當(dāng)超參數(shù)γ取不同數(shù)值時(shí)，F(xiàn)ocal Loss中損失函數(shù)對分類概率的函數(shù)曲線會(huì)發(fā)生變化(圖3)。γ=1、2、3、4、5時(shí)，模型對肺結(jié)節(jié)良惡性進(jìn)行分類的準(zhǔn)確率分別為89.41%、89.93%、88.64%、89.57%、89.33%，其中γ=2時(shí)模型對肺結(jié)節(jié)良惡性分類的準(zhǔn)確率最高。

2.2 選擇網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu) 采用DenseNet原始結(jié)構(gòu)及4種改進(jìn)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)以相同數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，未改進(jìn)版本、改進(jìn)版本1、2、3、4對應(yīng)模型分類肺結(jié)節(jié)良惡性的準(zhǔn)確率分別為87.76%、88.52%、89.34%、88.94%、89.93%，其中第4種改進(jìn)版本的準(zhǔn)確率最高(圖5)。

圖3 Focal Loss損失函數(shù)圖 圖4 殘差結(jié)構(gòu)示意圖 (ReLU：線性整流函數(shù)；identity：恒等變換)

2.3 MIP實(shí)驗(yàn) 觀察5種MIP方案對肺結(jié)節(jié)進(jìn)行良惡性分類準(zhǔn)確性的影響，包括A方案(不采用MIP)、B方案(采用MIP，直接將3個(gè)面放縮至112×112大小進(jìn)行拼接)、C方案(采用MIP，用圖像均值作為填充值，填充為正方形后放縮至112×112，之后進(jìn)行拼接)、D方案(采用MIP，用0像素值作為填充值，填充后放縮至112×112，之后進(jìn)行拼接)、E方案(采用MIP，用4096像素值作為填充值，填充后放縮至112×112，之后進(jìn)行拼接),見圖6。由于層厚及掃描層數(shù)的關(guān)系，肺結(jié)節(jié)在不同方向的投影尺度相異。為后續(xù)輸入神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的便利性，從CT中截取肺結(jié)節(jié)立方體時(shí)，保持肺結(jié)節(jié)的橫斷面為正方形；而為進(jìn)行三通道拼接，需對肺結(jié)節(jié)進(jìn)行矢狀位與冠狀位縮放。方案A、B、C、D、E對肺結(jié)節(jié)良惡性進(jìn)行分類的準(zhǔn)確率分別為89.19%、89.93%、89.54%、88.63%、89.32%，即采用直接將3個(gè)面放縮至112×112大小進(jìn)行拼接的策略時(shí)，準(zhǔn)確率最高。

2.4 模型診斷肺結(jié)節(jié)良惡性的效能

2.4.1 同一方法不同變量對肺結(jié)節(jié)良惡性進(jìn)行分類的準(zhǔn)確率 采用DenseNet方法，以不同變量分別進(jìn)行8組測試實(shí)驗(yàn)，觀察模型對肺結(jié)節(jié)良惡性進(jìn)行分類的準(zhǔn)確率，每組實(shí)驗(yàn)均訓(xùn)練50輪。其中采用MIP、改變輸入尺寸及Focal Loss訓(xùn)練網(wǎng)路的準(zhǔn)確率較高(表1、圖7)。

表1 不同變量下肺結(jié)節(jié)良惡性分類結(jié)果

2.4.2 不同方法對肺結(jié)節(jié)進(jìn)行良惡性分類的準(zhǔn)確率 本課題組提出的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)具有殘差結(jié)構(gòu)，可構(gòu)建較深的網(wǎng)絡(luò)，且不發(fā)生梯度消失，較好地融合了淺層與深層的圖像特征，其對肺結(jié)節(jié)良惡性分類的準(zhǔn)確率、敏感度、特異度及曲線下面積(area under roc curve, AUC)均較高(表2)。對改進(jìn)前、改進(jìn)后DenseNet分別進(jìn)行10組測試實(shí)驗(yàn)，對獲得的2組測試集分類準(zhǔn)確率進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)分析，改進(jìn)后DenseNet對肺結(jié)節(jié)良惡性分類的準(zhǔn)確率高于改進(jìn)前DenseNet(P=0.017，圖7)。

表2 不同方法診斷惡性肺結(jié)節(jié)的效能

圖5 DenseNet及其4種改進(jìn)版本示意圖

圖6 不同方案MIP示意圖 A～E.分別為采用A、B、C、D、E方案的軸位圖； F～J.分別為采用A、B、C、D、E方案的矢狀位圖； K～O.分別為采用A、B、C、D、E方案的冠狀位圖； P～S.采用B、C、D、E方案的拼接圖

圖7 改進(jìn)前與改進(jìn)后的DenseNet分類ROC曲線對比

3 討論

現(xiàn)有的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法雖能自動(dòng)提取肺結(jié)節(jié)圖像特征，但多采用淺層網(wǎng)絡(luò)(小于50層)或既有網(wǎng)絡(luò)對肺結(jié)節(jié)進(jìn)行良惡性分類，未觀察深層網(wǎng)絡(luò)肺結(jié)節(jié)的良惡性，也未對肺結(jié)節(jié)良惡性分類問題進(jìn)行適應(yīng)性改進(jìn)。

本課題組以MIP進(jìn)行圖像處理，可更全面地觀察肺結(jié)節(jié)的三維信息；并采用旋轉(zhuǎn)、濾波等圖像處理方法對肺結(jié)節(jié)圖像進(jìn)行適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)擴(kuò)充，使神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能獲得更好的訓(xùn)練。本課題組還對密集網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了適應(yīng)性改進(jìn)，使模型具備深層網(wǎng)絡(luò)(161層)，融合淺層與深層特征學(xué)習(xí)肺結(jié)節(jié)分類，輸入尺寸更適應(yīng)肺結(jié)節(jié)圖像，并將圖像檢測領(lǐng)域的Focal Loss函數(shù)添加至肺結(jié)節(jié)良惡性分類中，使網(wǎng)絡(luò)可針對性地學(xué)習(xí)難以分辨的肺結(jié)節(jié)，提升了模型對肺結(jié)節(jié)進(jìn)行良惡性分類的準(zhǔn)確率。今后可構(gòu)建三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對肺結(jié)節(jié)進(jìn)行良惡性分類，而對于其他影像學(xué)設(shè)備的圖像，如PET圖像，也可考慮將之輸入網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行輔助學(xué)習(xí)。