王慧敏 吳英智 韋震鳴 傅強(qiáng) 李志樑

南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院心血管內(nèi)科（廣州510280）

心腎綜合征（cardiorenal syndromes，CRS）是指心臟或腎臟任何一個(gè)器官的急性或慢性功能不全導(dǎo)致另一器官的急性或慢性損害的臨床綜合征。根據(jù)其原發(fā)病部位的不同和發(fā)病的急緩程度將CRS分為五型，其中Ⅰ型和Ⅲ型為急性心臟或腎臟損害引起的心腎功能不全，Ⅱ型和Ⅳ型為慢性心臟或腎臟損害引起的心腎功能不全，Ⅴ型為除心臟及腎臟以外的原發(fā)性疾病所導(dǎo)致的心腎功能損害。由于其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制和高病死率［1］，CRS已經(jīng)成為全球社會(huì)的重大負(fù)擔(dān)。目前，針對CRS的治療臨床主要采用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑、β受體阻滯劑、強(qiáng)心藥等治療，但部分患者心腎功能的惡化進(jìn)程仍不能逆轉(zhuǎn)。因此尋求新的治療辦法就顯得格外的重要。

中醫(yī)治療慢性心衰、慢性腎衰能有效控制臨床，改善疾病預(yù)后，減少西藥毒副反應(yīng)，而且能夠提高患者的免疫功能和生存質(zhì)量，因此中西醫(yī)結(jié)合治療的效果明顯優(yōu)于單獨(dú)西醫(yī)治療，可更快改善癥狀與體征，改善患者的血流動(dòng)力學(xué)，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，降低尿毒素、血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素及醛固酮［2］。

真武湯出自《傷寒論》，具有溫陽利水之功效，是中醫(yī)常用的祛濕劑。目前已經(jīng)有大量研究證明真武湯可以改善慢性心衰患者的臨床癥狀，降低患者體內(nèi)氨基末端B型利鈉肽前體（NT?proBNP）［3］；也有研究表明真武湯可以增加腎臟血流量，改善腎功能［4］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明真武湯可以同時(shí)改善CRS大鼠的心腎功能［5］。但真武湯在臨床CRS中的應(yīng)用研究較少，因此筆者推測在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用真武湯，能對CRS患者的心臟和腎臟同時(shí)起到保護(hù)作用。本研究擬通過比較常規(guī)藥物及聯(lián)合真武湯治療的療效差異，探究真武湯在Ⅱ型及Ⅳ型CRS中的治療作用，為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年3-11月在我院門診及住院的Ⅱ型及Ⅳ型CRS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參照2016年《ESC急、慢性心力衰竭診斷和治療指南》［6］選擇符合慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；（2）參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》選擇符合中醫(yī)心腎陽虛辯證標(biāo)準(zhǔn)的患者；（3）心功能分級（NYHA分級）屬于Ⅱ～Ⅳ級（血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定）；（4）腎功能不全的診斷參照美國腎臟基金會(huì)制定的腎功能分期標(biāo)準(zhǔn)，選擇腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜60 mL/（min·1.73m2）且病程＞3個(gè)月的患者；（5）未使用影響心臟和腎臟功能的其他中成藥；（6）自愿參加本臨床試驗(yàn)，理解并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（2）計(jì)劃于1周內(nèi)行冠脈血運(yùn)重建或心臟再同步化治療者；（3）未獲得控制的高血壓患者，收縮壓≥180 mmHg和（或）舒張壓≥ 110 mmHg；（4）存在左室流出道梗阻、心肌炎、肥厚型心肌病、限制型心肌病、大動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈夾層、先天性心臟病致明顯血流動(dòng)力學(xué)改變未修補(bǔ)的心臟瓣膜病患者；（5）合并肝臟、血液系統(tǒng)、自身免疫性疾病等嚴(yán)重原發(fā)性疾??；近6個(gè)月發(fā)生過嚴(yán)重卒中患者；未控制的甲狀腺功能亢進(jìn)和糖尿病患者；腫瘤患者及精神病患者；（6）過敏體質(zhì)者；妊娠或正準(zhǔn)備妊娠及哺乳期婦女。所有患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為真武湯組50例和對照組50例?；颊叩囊话阗Y料及臨床資料見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均自愿參與研究，并簽訂知情同意書。

1.2 治療方法 對照組采用標(biāo)準(zhǔn)西藥治療：包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑、β受體阻滯劑、血管擴(kuò)張劑、強(qiáng)心藥物等。合并冠心病、血脂異常、糖尿病等患者，均給予相應(yīng)血小板拮抗劑、他汀類藥物、降糖藥。根據(jù)患者生命體征調(diào)整上述藥物劑量，并糾正貧血及水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂。真武湯組在對照組治療基礎(chǔ)上加用真武湯（處方：淡附片12 g，茯苓10 g，白術(shù)10 g，生姜9 g，白芍10 g），每日1劑，分早晚2次沖服。兩組均治療1周，觀察治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化情況。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評價(jià)

1.3.1 臨床觀察項(xiàng)目 參照《中醫(yī)新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中評分方法觀察兩組患者治療前后喘息、夜間陣發(fā)性呼吸困難、咳嗽、水腫等癥狀進(jìn)行評分，計(jì)算證候療效。顯效：治療后證候療效率≥70%；有效：70%＞治療后證候療效率≥30%；無效：治療后證候療效率＜30%。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目 所有病例均于治療前及治療后檢測：血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、硫酸吲哚酚（IS）、血常規(guī)、肝功能、電解質(zhì)、心肌酶。

1.3.3 超聲指標(biāo)治療 前后左室舒張末期內(nèi)徑（LVD）、左房收縮末期內(nèi)徑（LAS）、右室舒張末期內(nèi)徑（RVD）、右房收縮末期內(nèi)徑（RAS）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.3.4 Lee氏心衰積分 顯效：治療后積分減少≥70%以上者；有效：治療后積分減少在50%～75%者；無效：治療后積分減少不足50%者；加重：治療后積分超過治療前積分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)使用SPSS 20.0進(jìn)行分析，用Shapiro?Wilk法檢測數(shù)據(jù)的正態(tài)性，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)四分位間距表示，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（構(gòu)成比）表示，各組治療前后的變化采用非參數(shù)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 患者的基本臨床資料 兩組治療前一般資料對比均未發(fā)現(xiàn)有明顯差異（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組中醫(yī)證候療效比較 兩組中醫(yī)證候療效比較，真武湯組的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.320，P=0.032）。見表2。

2.3 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較 治療前兩組NT?proBNP、Lee氏積分、中醫(yī)證候積分水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后真武湯組Lee氏積分、中醫(yī)證候積分較對照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；組內(nèi)比較真武湯組治療前后NT?proBNP、Lee氏積分、中醫(yī)證候積分水平顯著降低（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后腎功能比較 治療前兩組SCr、BUN、eGFR、IS水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后真武湯組3b期eGFR水平顯著升高（P＜0.05），其余各期均有升高趨勢。IS水平在各期均有下降趨勢；組內(nèi)比較真武湯組SCr、BUN、3b期IS水平顯著減低（P＜0.05），對照組各項(xiàng)指標(biāo)變化不明顯（P＞0.05）。見表4。

表1 患者一般資料對比Tab.1 Patient general clinical data comparison例（%）

表2 兩組中醫(yī)證候療效對比Tab.2 Comparison of TCM syndromes between two groups

表3 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of heart function indexes before and after treatment in two groups ±s

表3 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of heart function indexes before and after treatment in two groups ±s

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

變量NT?proBNP（ng/L）Lee氏積分中醫(yī)證候積分對照組（n=50）治療前3 987（1 561 ～ 7 006）10.7±3.1 11.3±2.3治療后3 479（924 ～ 9 329）5.6±2.0*6.2±2.2*真武湯組（n=50）治療前4 719（1 456 ～ 13 244）11.1±3.1 11.5±2.8治療后3 260（686 ～ 7 526）*4.7±1.8*#5.0±1.8*#

2.5 兩組治療前后肝功能及電解質(zhì)比較 治療前后兩組的 K+、Na+、Cl、ALT、AST 均未見明顯差異（P＞0.05）。見表5。

2.6 兩組治療前后心臟超聲比較 治療前后兩組的LVD、LAS、RVD、RAS、LVEF均未見明顯差異（P＞0.05）。見表6。

3 討論

近年來，隨著全球慢性腎衰和慢性心衰發(fā)病率的不斷增長，CRS已成為跨學(xué)科的臨床難題。傳統(tǒng)的觀念認(rèn)為，心腎交互機(jī)制最初起源于血流動(dòng)力學(xué)因素的影響。慢性心力衰竭因?yàn)樾墓δ芟陆敌妮敵隽坎蛔愣鴮?dǎo)致腎臟灌注減少。從而使得長期慢性腎前性功能損害導(dǎo)致血清肌酐及尿素逐步升高。而慢性腎功能不全則增加全身的體液潴留，進(jìn)而加重心臟前后負(fù)荷，而逐漸加重的前后負(fù)荷可導(dǎo)致心室重塑而最終加重心力衰竭的進(jìn)展。近年來研究報(bào)道導(dǎo)致腎功能進(jìn)行性惡化的主要原因是腹內(nèi)壓增高、腎靜脈淤血、腎靜脈壓力升高［7］。腹內(nèi)壓增高導(dǎo)致腎靜脈充血，引起腎間質(zhì)壓力升高，從而造成腎血流量下降，腎小球毛細(xì)血管網(wǎng)壓力梯度下降，引起腎組織缺氧、腎小管損傷，最終導(dǎo)致腎臟功能惡化［8］。另外RASS系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活也會(huì)進(jìn)一步加重心腎功能的惡化［9-10］。而炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的激活在CRS的發(fā)病過程中也起到很重要的作用［9］。

目前臨床上關(guān)于對CRS治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少，臨床仍以經(jīng)驗(yàn)用藥為主。而且臨床常用的西藥治療方法雖然能夠改善CRS患者的臨床癥狀，但對腎功能都具有一定的損害作用。例如，有研究發(fā)現(xiàn)心衰患者用ACEI類藥物會(huì)增加腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)［11］。長期使用利尿劑不僅會(huì)導(dǎo)致電解質(zhì)及酸堿平衡的紊亂，而且會(huì)產(chǎn)生利尿劑抵抗和腎功能惡化［12］。超濾治療雖然能夠迅速減輕心衰患者的液體潴留，但研究發(fā)現(xiàn)超濾治療并不能改善患者的腎功能，降低全因病死率及再住院率［13］。

表4 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of renal function indexes before and after treatment in two groups ±s

表4 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of renal function indexes before and after treatment in two groups ±s

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

變量SCr（μmol/L）BUN（mmol/L）eGFR［mL/（min·1.73m2）］3a期3b期4期5期IS（μg/mL）3a期3b期4期5期對照組（n=50）治療前155（133 ～ 280）8.5（7.7 ～ 13.3）治療后163（140 ～ 239）10.3（8.1 ～ 13.0）真武湯組（n=50）治療前170（139 ～ 248）11.4（8.3 ～ 14.0）治療后153（121 ～ 208）*＃9.3（6.3 ～ 13.0）*＃49.20±3.43 37.69±3.97 24.48±4.20 9.39±3.62 47.85±12.87 35.39±5.82 26.76±7.20 10.88（4.96 ～ 12.26）50.22±1.98 35.90（32.78 ～ 40.99）23.83±3.66 9.38±3.89 56.48±15.83 39.12（34.77 ～ 45.74）*＃30.55±10.95 12.99±6.89 1.73±0.38 1.68±0.44 2.01±0.60 2.37±0.89 1.95±0.33 1.75±0.54 2.48±0.57 2.66±1.09 2.43±0.85 1.95（1.64 ～ 2.32）2.14±1.03 2.08±0.96 2.12±0.31 1.54（1.32 ～ 2.04）*2.04±0.97 2.21±0.97

表5 兩組治療前后電解質(zhì)及肝功能變化比較Tab.5 Comparison of electrolytes and liver function between two groups ±s

表5 兩組治療前后電解質(zhì)及肝功能變化比較Tab.5 Comparison of electrolytes and liver function between two groups ±s

變量K＋（mmol/L）Na＋（mmol/L）Cl－（mmol/L）ALT（IU/L）AST（IU/L）對照組（n=50）治療前4.0±0.6 138.9±4.1 103.1±5.8 19.5（12.0 ～ 26.5）23.0（17.0 ～ 32.0）治療后4.1±0.5 139.8±3.4 101.6±4.7 17.0（11.5 ～ 22.5）19.0（14.5 ～ 28.0）真武湯組（n=50）治療前4.4±0.5 138.8±4.4 102.9±4.3 18.5（14.0 ～ 30.5）26.0（18.0 ～ 35.5）治療后4.3±0.9 139.1±3.7 101.0±4.4 23.0（14.5 ～ 31.0）28.0（19.0 ～ 32.0）

表6 兩組治療前后心臟超聲對比Tab.6 Comparison of echocardiography between two groups

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CRS是心腎相交理論在臨床中最為直接的證據(jù)，心腎不交是發(fā)病的核心，水火不濟(jì)、心腎陽虛、心火獨(dú)亢、精血不足是主要病理特點(diǎn)。真武湯是溫陽行氣活血利水經(jīng)方，由熟附子、茯苓、白術(shù)、白芍、生姜組成。方中附子溫腎壯陽，化氣利水，為君藥；茯苓甘溫健脾利水，生姜辛溫發(fā)散水氣，此二味協(xié)君藥以溫陽散寒，化氣行水，為臣藥；白術(shù)苦甘而溫，健脾燥濕；白芍養(yǎng)血和陰，柔肝止痛，利小便并監(jiān)制附子之溫燥，為佐藥。諸藥合用，共奏溫腎健脾，化氣利水之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)證明附子具有增強(qiáng)心肌收縮力，提高心輸出量的作用［14］；茯苓中的茯苓素其結(jié)構(gòu)與醛固酮類似，可與醛固酮受體結(jié)合，產(chǎn)生利尿作用，同時(shí)茯苓還能夠增加心肌的收縮能力［15］；生姜具有一定的強(qiáng)心作用，可小幅升高血壓，而對心率則無明顯影響；白術(shù)具有明顯的利尿作用，對心血管系統(tǒng)具有一定的擴(kuò)張血管作用［16］；白芍具有擴(kuò)張血管的作用，可增加冠脈的血液供應(yīng)，以及一定的抗血栓和抗血小板聚集的作用［17］。

本研究結(jié)果表明，與對照組相比，真武湯組治療后Lee氏積分、中醫(yī)證候積分水平均明顯降低，中醫(yī)總有效率明顯高于對照組。說明真武湯可以改善CRS患者的臨床癥狀和體征。另外，前后對照還發(fā)現(xiàn)，真武湯組治療后NT?proBNP較治療前明顯下降，說明真武湯可以降低患者NT?proBNP的濃度，對CRS的心功能起到保護(hù)作用。腎小球?yàn)V過率是腎功能的直接體現(xiàn)，本研究發(fā)現(xiàn)治療后真武湯組的eGFR水平明顯升高，血肌酐、尿素氮水平顯著降低，提示真武湯組能夠改善CRS患者腎臟功能。IS是一種腸道食物蛋白來源的蛋白質(zhì)結(jié)合類尿毒癥毒素。食物中的色氨酸經(jīng)腸道大腸桿菌分解代謝產(chǎn)生吲哚，后者經(jīng)腸道吸收入血，在肝臟內(nèi)經(jīng)過羥化生成3-羥基吲哚，再經(jīng)硫酸化作用最終生成IS。循環(huán)中90%以上和白蛋白非共價(jià)結(jié)合。其經(jīng)腎臟腎小球近曲和遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞，通過有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)攝取并排泄。由于其與白蛋白結(jié)合率很高，所以血液透析對IS的清除率非常低。研究發(fā)現(xiàn)IS不僅僅在慢性腎衰透析患者中水平升高，在慢性心衰患者血漿中也明顯升高，其對心臟和腎臟具有毒性作用［18-19］。本研究發(fā)現(xiàn)真武湯組治療后IS水平呈下降趨勢，而對照組治療后IS水平呈上升趨勢，表明真武湯可以降低CRS患者體內(nèi)的IS濃度，從而達(dá)到對心臟和腎臟的保護(hù)作用。兩組患者治療前后血常規(guī)、肝功能、電解質(zhì)均無明顯差別，且兩組均無不良事件發(fā)生，表明真武湯組治療具有安全性。

本研究也存在一定的局限性。首先，考慮到中藥制劑的特殊性，本試驗(yàn)未使用盲法。其次，本實(shí)驗(yàn)采用的是單中心前瞻性研究，樣本量較少，課題組下一步計(jì)劃開展單中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照臨床研究來進(jìn)一步驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。另外，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)真武湯可以降低CRS患者體內(nèi)IS濃度，但真武湯降低IS的方式是通過直接降低血漿中IS的濃度，還是通過改變腸道菌群使IS的前體吲哚生成減少仍未知，這也是本課題組下一步的研究方向。綜上，本文通過前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用真武湯短期治療，可顯著改善CRS患者的心臟及腎臟功能。