缺血性心肌病(ischemic cardiomyopathy，ICM)是指由于心肌供血不足導(dǎo)致心肌梗死、萎縮或營(yíng)養(yǎng)障礙性疾病，其臨床特點(diǎn)表現(xiàn)為心臟逐漸擴(kuò)大，繼而發(fā)生心律失常和心力衰竭(heart failure，HF)。HF具有較高的致殘率和致死率，已成為亟待解決的公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。美托洛爾是臨床治療HF的常用藥物，屬β受體阻滯劑，對(duì)降低HF病人的病死率及住院率具有重要作用。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)心肌能量代謝失衡是ICM HF的發(fā)生機(jī)制之一，左卡尼汀為人體能量代謝必需的天然物質(zhì)，通過(guò)調(diào)節(jié)脂類(lèi)參與能量代謝，可調(diào)節(jié)心肌能量代謝失衡[2]。

既往研究發(fā)現(xiàn)，ICM HF的發(fā)生發(fā)展與N氨基末端腦鈉肽前體(N- terminal pro- brain natriuretic peptide，NT- proBNP)密切相關(guān)，NT- proBNP可反映心臟收縮能力，常作為判斷HF病人預(yù)后有效指標(biāo)之一[3]。有研究表明，心功能分級(jí)與血清炎性因子水平呈顯著正相關(guān)，炎性因子通過(guò)影響心肌收縮性能，促進(jìn)心肌纖維化或凋亡，造成持續(xù)的心肌重塑[4]，白細(xì)胞介素(interleukin，IL)- 6是由成纖維細(xì)胞和活化T細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞因子，對(duì)HF具有較強(qiáng)的預(yù)示作用[4]。腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)- α主要由內(nèi)皮因子和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎性因子，具有促進(jìn)炎性細(xì)胞活化和聚集的作用[5]。本研究以我院2014年1月—2016年10月收治的ICM HF病人為研究對(duì)象，探討應(yīng)用左卡尼汀聯(lián)合美托洛爾治療ICMHF的臨床效果及對(duì)病人心功能和血清IL- 6、TNF- α、NT- proBNP水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2014年1月—2016年10月收治的ICM HF病人166例，入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合《缺血性心肌病的診斷及治療策略》關(guān)于ICM診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]和《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》(2014年版)關(guān)于HF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，并經(jīng)臨床表現(xiàn)、心電圖檢查等綜合判斷確診；②年齡18歲～75歲；③有明確心肌缺血病史；④紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)Ⅱ級(jí)～Ⅳ級(jí)[7]；⑤自愿受試，簽署知情同意書(shū)；⑥能遵醫(yī)囑服藥、接受定期隨訪，依從性高。排除標(biāo)準(zhǔn)：①由擴(kuò)張型心肌病、心臟瓣膜病、肥厚梗阻性心肌病、重癥心肌炎所致充血性心力衰竭；②過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯渴褂盟幬镞^(guò)敏；③合并精神疾患及嚴(yán)重造血、肝腎、心腦血管系統(tǒng)等原發(fā)性疾病；④有藥物或酒精濫用史；⑤合并變異型心絞痛、急性心肌梗死急性期；⑥近3個(gè)月內(nèi)有本研究相關(guān)藥物使用史；⑦依從性差，無(wú)法配合治療方案；⑧失訪、未按規(guī)定用藥等臨床資料不全；⑨哺乳或妊娠期婦女。采取隨機(jī)數(shù)字表法均分為兩組。觀察組83例，男51例，女32例；年齡59.9歲±7.5歲；NYHA分級(jí)：Ⅱ級(jí)25例，Ⅲ級(jí)34例，Ⅳ級(jí)24例。對(duì)照組83例，男50例，女33例；年齡60.4歲±7.4歲；NYHA分級(jí)：Ⅱ級(jí)26例，Ⅲ級(jí)35例，Ⅳ級(jí)22例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2 方法 兩組病人均給予常規(guī)抗ICM治療，同時(shí)給予病人常規(guī)抗HF藥物(地高辛、利尿劑、硝酸酯類(lèi)、醛固酮抑制劑、低分子肝素)治療。對(duì)照組：采用酒石酸美托洛爾片(阿斯利康制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H32025391，規(guī)格：每片25 mg)治療，初始劑量每日7 mg，每日2次，隨病情進(jìn)展調(diào)整劑量，最大不超過(guò)每日80 mg。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加用左卡尼汀注射液(哈爾濱松鶴制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041120，規(guī)格：每支1.0 g)治療，左卡尼汀注射液4.0 g加入50 mL生理鹽水，微量泵30 min內(nèi)完成靜脈輸注，每日1次。兩組均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[8]顯效：臨床癥狀顯著改善，心功能改善2級(jí)以上；有效：臨床癥狀一定程度上有所好轉(zhuǎn)，心功能發(fā)改善1級(jí)以上；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)任何變化，心功能無(wú)改善甚至加重。

1.3.2 心功能指標(biāo) 所有病人分別于治療前、治療14 d后進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，檢查儀器運(yùn)用彩色超聲心動(dòng)圖儀(美國(guó)通用，型號(hào)Vivid7)，檢測(cè)指標(biāo)包括每搏輸出量(SV)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、心排出量(CO)。

1.3.3 血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè) 于治療前和治療14 d后抽取空腹肘靜脈血5 mL，離心取上清液，并于-80 ℃冰箱中保存，待檢；儀器為全自動(dòng)酶標(biāo)儀(德國(guó)拜發(fā)，型號(hào)RT2100C)，血清NT- proBNP水平使用免疫層析法檢測(cè)，IL- 6、TNF- α水平使用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)，試劑盒均購(gòu)自上海朗頓生物科技；以上各項(xiàng)指標(biāo)操作流程均嚴(yán)格按照試劑盒配套說(shuō)明書(shū)執(zhí)行。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療14 d后，觀察組總有效率較對(duì)照組明顯升高(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組病人治療前后心功能指標(biāo)比較 與治療前比較，兩組治療14 d后心功能指標(biāo)SV、LVEF、CO值均升高(P<0.01)；且觀察組各指標(biāo)值均高于對(duì)照組更顯著(P<0.01)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組病人治療前后心功能指標(biāo)比較(±s)

2.3 兩組病人治療前后血清指標(biāo)比較 與治療前比較，兩組治療14 d后血清IL- 6、TNF- α、NT- proBNP水平均降低(P<0.01)；且觀察組改善較對(duì)照組更顯著(P<0.01)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組病人治療前后血清指標(biāo)比較(±s)

3 討 論

近年來(lái)，隨著臨床循證醫(yī)學(xué)的深入發(fā)展，ICM HF的治療觀念從增加心肌收縮力、改善臨床癥狀轉(zhuǎn)變?yōu)橐种粕窠?jīng)內(nèi)分泌因子的過(guò)度激活、改善心肌重塑的治療方案?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為心肌細(xì)胞能量代謝障礙在HF病理過(guò)程中起到重要作用，改善心肌細(xì)胞的能量代謝對(duì)保護(hù)心肌細(xì)胞功能具有重要作用[8]。有研究發(fā)現(xiàn)引起HF病因眾多，常見(jiàn)的是心血管系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病等，其中以心血管系統(tǒng)疾病為主要原因[9]。

目前針對(duì)ICM HF的藥物治療主要是在常規(guī)治療ICM藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用控制HF藥物。美托洛爾是具有高選擇性β1腎上腺素受體阻滯劑，其治療ICM HF的機(jī)制為[10- 11]：①通過(guò)延緩心室收縮率以改善左心室充盈狀態(tài)，提高舒張末期容量，以達(dá)到提高心肌收縮力，改善左心室收縮功能目的；②通過(guò)降低血漿中兒茶酚胺的容量，減少兒茶酚胺對(duì)心肌的損傷，以起到心肌保護(hù)作用；③通過(guò)降低心率，減少心肌耗氧量。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，美托洛爾可有效抑制HF大鼠模型心肌梗死后的心肌纖維化[12]。臨床研究顯示，美托洛爾能顯著降低病人血清IL- 6、TNF- α水平，改善心功能分級(jí)，且安全可靠[13]。左卡尼汀是動(dòng)物能量代謝中不可或缺的天然類(lèi)物質(zhì)，作為脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體，可促進(jìn)脂肪酸進(jìn)入線粒體，提高心肌細(xì)胞利用脂肪酸能力，為心肌代謝提供充足能量供應(yīng)，促進(jìn)心肌細(xì)胞各項(xiàng)功能恢復(fù)[14]。在心肌細(xì)胞長(zhǎng)期缺氧下，長(zhǎng)鏈脂肪酰輔酶A(CoA)和其他毒性代謝產(chǎn)物長(zhǎng)期在心肌細(xì)胞內(nèi)堆積，破壞心肌細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu)，造成細(xì)胞內(nèi)環(huán)境紊亂，細(xì)胞壞死、破裂。左卡尼汀與長(zhǎng)鏈脂肪酰CoA結(jié)合后可進(jìn)入血液由尿液排出，可有效減輕長(zhǎng)鏈脂肪酰CoA和其他毒性代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的反應(yīng)。現(xiàn)代臨床研究發(fā)現(xiàn)左卡尼汀治療ICM HF能顯著改善病人心功能，臨床效果顯著[15]。多項(xiàng)Meta分析顯示左卡尼汀治療HF是安全、有效的[16- 17]。

本研究采用左卡尼汀聯(lián)合美托洛爾治療的觀察組治療14 d后總有效率達(dá)94.0%，較僅予以美托洛爾治療的對(duì)照組(80.7%)明顯上升，這與喬玉冰[10]報(bào)道相似；說(shuō)明ICM HF采用左卡尼汀聯(lián)合美托洛爾用藥方案治療有利于減輕病人臨床癥狀/體征，改善心功能，提高整體治療效果。分析原因可能與左卡尼汀以下作用機(jī)制有關(guān)[18]：①抑制心臟重構(gòu)，減輕室壁張力，以達(dá)到降低機(jī)械電反饋目的；②改善缺血心肌低pH環(huán)境，緩解鈣超載，以減少局部心肌觸發(fā)活動(dòng)發(fā)生的作用；③促進(jìn)肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶作用，減少毒性代謝產(chǎn)物堆積，緩解細(xì)胞內(nèi)鈣超載，穩(wěn)定細(xì)胞膜電位，進(jìn)一步降低心律失常發(fā)生率。本研究顯示觀察組治療14 d后心功能指標(biāo)SV、LVEF、CO值均顯著低于對(duì)照組，提示本研究聯(lián)合方案有利于改善ICM HF病人心功能。究其原因可能與左卡尼汀可有效調(diào)節(jié)心肌能量代謝藥理作用密切相關(guān)[15]。

NT- proBNP是由心室分泌的激素類(lèi)多肽，刺激心肌細(xì)胞產(chǎn)生大量NT- proBNP，而后分解為具有生物活性的B型利鈉肽(BNP)。與BNP比較，NT- proBNP具有穩(wěn)定性強(qiáng)、半衰期長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)，有利于HF的診斷。近年來(lái)研究顯示NT- proBNP水平升高與心臟功能關(guān)系密切，且其水平能特異、敏感地反映心力衰竭的嚴(yán)重程度，臨床將其作為HF發(fā)作的早期指標(biāo)[19]。有文獻(xiàn)報(bào)道，炎性因子水平升高是HF病人的重要危險(xiǎn)因素，其可促進(jìn)心室重構(gòu)和病情進(jìn)展，IL- 6為炎癥反應(yīng)敏感標(biāo)志物，可迅速對(duì)機(jī)體損傷或炎癥做出反應(yīng)，其通過(guò)降低心肌收縮能力，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生壞死或凋亡，進(jìn)而促進(jìn)心室重塑[13]。TNF- α主要由單核巨噬細(xì)胞生成，心血管系統(tǒng)受損時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞均可生成TNF- α，HF病情嚴(yán)重程度與TNF- α水平呈顯著正相關(guān)，TNF- α常作為HF病人預(yù)后的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，觀察組治療14 d后血清IL- 6、TNF- α、NT- proBNP水平均顯著更低；提示左卡尼汀聯(lián)合美托洛爾治療方案有助于提高ICM HF病人心臟收縮能力和心肌細(xì)胞功能，減輕炎性反應(yīng)。

綜上所述，左卡尼汀聯(lián)合美托洛爾治療ICM HF能改善病人臨床癥狀，降低血清IL- 6、TNF- α、NT- proBNP水平，改善心功能，療效顯著。但本研究聯(lián)合用藥方案的具體機(jī)制及臨床有效性、可靠性，有待進(jìn)一步多中心、大樣本的長(zhǎng)期試驗(yàn)研究分析。