王延輝，薛 瑞，袁 杰,劉 珂

1.西安市第三醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科(西安 710018),2.西安市中心醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科(西安 710003)

主題詞 耳鳴/治療 物理刺激/方法 療效比較研究

耳鳴是一種常見(jiàn)的癥狀，人群患病率為10%～15%，其特征是在沒(méi)有外界聲、電刺激情況下，顱內(nèi)或耳內(nèi)產(chǎn)生的一種異常的聽(tīng)覺(jué)感知[1]。在2014年美國(guó)《耳鳴臨床應(yīng)用指南》中將耳鳴持續(xù)時(shí)間大于6個(gè)月以上定義為慢性耳鳴[2]。長(zhǎng)期耳鳴不僅給患者帶來(lái)噪聲的影響，還常伴有不同程度的情緒障礙，如焦慮、煩躁、失眠、焦慮不安、憂郁等，近年來(lái)耳鳴的發(fā)生率也呈逐年增高的趨勢(shì)。耳鳴的神經(jīng)生理模型認(rèn)為[3-4]：耳鳴是周圍及中樞聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)通路(包括大腦皮層)的異常神經(jīng)元電活動(dòng)，重塑了皮層或皮層下中樞的察覺(jué)和感知過(guò)程，從而可引起耳鳴。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外逐漸興起的一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控治療技術(shù)用于治療耳鳴。它是通過(guò)把相當(dāng)于核磁共振強(qiáng)度的磁脈沖高度聚焦于大腦有關(guān)部位刺激神經(jīng)細(xì)胞，通過(guò)重復(fù)性rTMS和不同頻率的刺激，對(duì)聽(tīng)覺(jué)相關(guān)的神經(jīng)元進(jìn)行調(diào)整，可以降低聽(tīng)覺(jué)中樞神經(jīng)元異常電活動(dòng)，減少耳鳴的發(fā)生，從理論基礎(chǔ)出發(fā)來(lái)治療耳鳴[5]。rTMS對(duì)認(rèn)知功能無(wú)影響，無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)、安全高，不存在手術(shù)治療或藥物的副作用，易為患者接受[6]。本研究擬通過(guò)觀察不同強(qiáng)度劑量低頻(1Hz)rTMS對(duì)慢性耳鳴相關(guān)癥狀治療的療效，探討治療效果與治療劑量的相關(guān)性，并觀察治療的安全性。

對(duì)象和方法

1 研究對(duì)象 選取我科自2016年10月至2017年11月符合以下標(biāo)準(zhǔn)的門診及住院的慢性耳鳴患者進(jìn)行觀察。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～50歲；②能獨(dú)立完成所有的量表評(píng)估；③以耳鳴為第一主訴或唯一主訴就診，病史≥6個(gè)月；④無(wú)癲癇、嚴(yán)重心臟疾病、嚴(yán)重軀體疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期有頭暈發(fā)作的病史或伴有梅尼埃病、化膿性中耳炎、突發(fā)性聾等疾??；②客觀性耳鳴；③溝通障礙及不能配合的患者；④體內(nèi)有金屬異物或其它體內(nèi)植入電子裝置。本試驗(yàn)得到患者同意并簽署知情同意書。將符合以上納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的58例慢性耳鳴患者按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為低強(qiáng)度組和高強(qiáng)度組，每組患者29例。兩組患者的性別、年齡、病程、耳鳴殘疾度量化表(THI)、主觀視覺(jué)耳鳴標(biāo)尺(VAS)等各項(xiàng)臨床資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基本資料比較

2 研究方法

2.1 運(yùn)動(dòng)閾值(MEP)的測(cè)定：患者在安靜環(huán)境中取坐位，采用肌電記錄拇長(zhǎng)展肌活動(dòng)電位，單脈沖刺激運(yùn)動(dòng)中樞 M1區(qū)，直至誘發(fā)出的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位波幅大于50μV。以連續(xù)10次刺激運(yùn)動(dòng)皮層，誘發(fā)出的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位10個(gè)中有5個(gè)波幅大于50μV的刺激強(qiáng)度作為運(yùn)動(dòng)閾值(MEP)。

2.2 rTMS治療方案：采用武漢依瑞德公司生產(chǎn)的YRD ccY-I型經(jīng)顱磁刺激儀。根據(jù)國(guó)際 10～20 極點(diǎn)分布系統(tǒng)，刺激部位為耳鳴對(duì)側(cè)顳區(qū)顳點(diǎn)(T3)和頂點(diǎn)(P3)連線的中點(diǎn)，治療參數(shù)選擇重復(fù) rTMS 刺激，磁場(chǎng)強(qiáng)度為MEP的1.1倍,頻率為低頻 1 Hz,每次持續(xù)時(shí)間 10 s,每個(gè)序列為 100次刺激,共刺激 20個(gè)序列。每個(gè)序列之間休息 1 min,總時(shí)間為 20 min。低強(qiáng)度組每天9:00～11:00進(jìn)行1次；高強(qiáng)度組于每天9:00～11:00,15:00～16:00間各進(jìn)行1次。每周5 d，2周為1個(gè)療程。治療嚴(yán)格按照 rTMS指南進(jìn)行，治療中嚴(yán)密觀察患者的一般狀況和生命體征。

3 觀察項(xiàng)目 要求所有入選患者治療前1周、rTMS 治療后2周，治療后4周時(shí)間如實(shí)填寫耳鳴殘疾度量表(THI)、主觀視覺(jué)耳鳴標(biāo)尺(VAS)，并計(jì)算各自得分及進(jìn)行主觀療效評(píng)估(分為顯效、有效及無(wú)效三個(gè)等級(jí))[4]。VAS評(píng)分采用主觀視覺(jué)耳鳴標(biāo)尺，標(biāo)尺兩邊分別表示無(wú)聲音(0分)和最劇烈響聲(10分)，標(biāo)尺上有可移動(dòng)游標(biāo),囑患者根據(jù)自身耳鳴癥狀移動(dòng)游標(biāo)至相應(yīng)位置并計(jì)分。耳鳴殘疾量表 THI針對(duì)耳鳴功能性、情緒性、嚴(yán)重性分項(xiàng)共有25個(gè)問(wèn)題，采用百分計(jì)分制。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，患者一般資料及THI、VAS評(píng)分采用兩獨(dú)立樣本及配對(duì)雙側(cè)t檢驗(yàn)，VAS評(píng)分與THI評(píng)分的相關(guān)性采用Pearson檢驗(yàn)，均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者療效比較 經(jīng) rTMS 治療 2 周后，低強(qiáng)度組29例患者主觀療效評(píng)估顯效8例(27.58%)，有效 14例(48.27%)，無(wú)效7例(24.13%), 總有效22例(75.86%)；高強(qiáng)度組29例患者顯效14例(48.27%)，有效12例(41.37%)，無(wú)效3例(10.34%), 總有效26例(89.65%)。兩組主觀療效評(píng)價(jià)有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?？傮w有效率為82.75%。

2 兩組患者治療前后 THI及 VAS得分比較 在治療前兩組患者間年齡、性別、THI、VAS評(píng)分等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后第2周，第4周THI總分，功能性評(píng)分、情緒性評(píng)分、災(zāi)難性評(píng)分，VAS評(píng)分采用配對(duì)雙側(cè)t檢驗(yàn)，結(jié)果顯示高強(qiáng)度組患者的評(píng)分均低于低強(qiáng)度組，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05 )。各組內(nèi)治療后第2周，第4周的VAS評(píng)分與THI評(píng)分組內(nèi)比較采用Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示治療前，治療后第2周，第4周的評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05 ),見(jiàn)表2。

表2 兩組患者rTMS治療前后各項(xiàng)評(píng)分比較(分)

注：與組內(nèi)治療前比較，*P<0.05；與高強(qiáng)度組同時(shí)間點(diǎn)比較，△P<0.05

3 rTMS治療安全性評(píng)估 所有患者均耐受治療，無(wú)頭疼、頭暈、面肌顫搐、腹痛等不適。

討 論

目前對(duì)于耳鳴多采用掩蔽治療和習(xí)服療法，主要是通過(guò)增強(qiáng)患者對(duì)耳鳴的適應(yīng)性來(lái)減少耳鳴的負(fù)面影響，但效果往往不佳[7]。耳鳴患者有許多功能區(qū)的激活與正常人有明顯的不同，形成了一種耳鳴-情緒-記憶的不良環(huán)路[8]。隨著耳鳴的功能性成像技術(shù)及病理生理學(xué)發(fā)展，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人腦PET成像研究[9]發(fā)現(xiàn)外周聽(tīng)覺(jué)器官損傷只是耳鳴的起因，聽(tīng)覺(jué)信息通路各個(gè)層面的神經(jīng)活動(dòng)增加及聽(tīng)覺(jué)皮層核團(tuán)可塑性變化，導(dǎo)致周圍及中樞聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)通路對(duì)聲音的錯(cuò)感，從而發(fā)生耳鳴。

rTMS是在某一特定皮質(zhì)部位給予重復(fù)刺激的過(guò)程，在磁感應(yīng)原理的基礎(chǔ)上重復(fù)、持續(xù)有規(guī)律的刺激產(chǎn)生積累效應(yīng)，能抑制患者聽(tīng)覺(jué)相關(guān)神經(jīng)元的異常電活動(dòng)，誘導(dǎo)長(zhǎng)期突觸抑制作用形成，以減輕聽(tīng)覺(jué)皮質(zhì)與耳鳴相關(guān)的過(guò)度活動(dòng)，實(shí)現(xiàn)皮質(zhì)功能區(qū)域性重建。刺激停止后累積產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)可持續(xù)到一段時(shí)間[9]。楊海弟等[10]研究表明耳鳴的發(fā)生發(fā)展與中樞神經(jīng)電活動(dòng)異常及雙側(cè)大腦半球不對(duì)稱有關(guān)，同時(shí) rTMS刺激后可逆轉(zhuǎn)這一異常的電生理活動(dòng)可能是其達(dá)到治療耳鳴作用的原因之一。Landgrebe等[11]研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)每日重復(fù)低頻rTMS刺激，其生物學(xué)效果有疊加效應(yīng),不僅引起突觸抑制化及聽(tīng)覺(jué)皮層核團(tuán)可塑性變化，同時(shí)影響聽(tīng)覺(jué)區(qū)域的血流動(dòng)力學(xué)的串聯(lián)變化，在慢性耳鳴治療中顯示出顯著的效果。

本研究顯示，我們采用不同強(qiáng)度劑量的低頻(1Hz)rTMS刺激耳鳴對(duì)側(cè)顳區(qū)顳點(diǎn)，結(jié)果顯示耳鳴患者的總體有效率為82.75%，所有患者均耐受治療。慢性耳鳴患者經(jīng)rTMS治療2周后其主觀耳鳴明顯減輕，響度評(píng)分明顯下降，還能減輕耳鳴引起的一系列情緒、心理障礙評(píng)分。這種生物學(xué)效應(yīng)作用至少在刺激停止后 2周仍然存在。與低強(qiáng)度組相比，治療強(qiáng)度可能是耳鳴獲得長(zhǎng)期療效的一個(gè)關(guān)鍵因素，高強(qiáng)度組耳鳴抑制效果更久、治療的改善評(píng)分更顯著。

綜上所述，rTMS作為一種非侵入性的、安全的、耐受良好的神經(jīng)皮層刺激方法用于慢性耳鳴的治療，患者均獲得一定程度的主觀癥狀改善；基于 rTMS 的累積效應(yīng)，高強(qiáng)度的低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激效果更明顯。然而本研究仍存在許多不足之處，例如：研究缺乏假刺激對(duì)照，患者數(shù)量相對(duì)較少，療效評(píng)估的主觀方式，評(píng)估人員自身的期望效應(yīng)的影響等。這些均有待在下一步工作中進(jìn)行深入探討。