薛仁峰

摘 要：本文簡單介紹了凍干粉針劑特點，闡述了凍干粉針劑在我國的發(fā)展以及優(yōu)勢，針對凍干粉針劑的凍干工藝以及質(zhì)量控制展開了深入的研究分析，結(jié)合本次研究，發(fā)表了一些自己的建議看法，希望可以對凍干粉針劑的生產(chǎn)起到一定的參考和幫助，提高凍干粉針劑生產(chǎn)效率和有效性，促進我國醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展，在激烈的國際競爭中占據(jù)更多優(yōu)勢。

關(guān)鍵詞：凍干粉針劑；凍干工藝；質(zhì)量技術(shù)

中圖分類號：TQ463 文獻標識碼：A 文章編號：1671-2064（2018）10-0192-02

凍干粉針劑是藥品研發(fā)中的一種新的類型，凍干粉針劑的制備需要在低溫下展開，非常適用于很多熱敏性物質(zhì)。微生物、蛋白質(zhì)等在凍干制備過程中生物活性不會喪失改變，正是因為這些特點，近年來在臨床上有著非常廣泛的應(yīng)用，具有非常廣闊的發(fā)展前景。凍干粉針劑在生產(chǎn)過程中對于凍干工藝有著十分嚴格的要求，必須要提高其質(zhì)量技術(shù)應(yīng)用規(guī)范性和有效性，使凍干粉針劑生產(chǎn)質(zhì)量得到保證，本文就此展開了研究分析。

1 凍干粉針劑

1.1 凍干粉針劑發(fā)展現(xiàn)狀

早在二十世紀三十年代，國內(nèi)微生物學家開始對鹽水預凍展開研究，對蒸發(fā)器進行抽真空處理，之后采取吸水劑方式制作凍干菌毒種，并將其保存。之后在二十世紀五十年代，國內(nèi)很多企業(yè)開始進行凍干疫苗的批量生產(chǎn)，主要應(yīng)用在動物方面。在六七十年代，有部分企業(yè)開始將該項技術(shù)應(yīng)用在凍干疫苗以及血漿生產(chǎn)中，從此冷凍干燥技術(shù)真正意義上開始應(yīng)用在我國制藥以及食品行業(yè)。

1.2 凍干粉針劑定義

凍干粉針劑是指對無菌藥品溶液迅速降溫處理，置于真空加熱狀態(tài)，通過液體的升華特性將其中的水分去除，生產(chǎn)出有著非常好凍結(jié)狀態(tài)的無菌粉注射劑，滿足臨床實際使用需求。

1.3 凍干粉針劑特點

與常見粉劑以及水劑相比，凍干粉劑有著非常好的穩(wěn)定性，含水量最低可以控制在0.01%以下，不會被水解。在進行凍干粉針劑的生產(chǎn)時需要嚴格按照GMP規(guī)范中的無菌要求進行，避免被污染。凍干粉針藥品在實際應(yīng)用中往往會較為均勻地分布在凍干冰架內(nèi)，從結(jié)構(gòu)角度而言會一定程度上增大藥物表面積，起效速度快于一般的粉針，生物利用度能夠有顯著提高。另外，凍干粉針劑的科技含量相對較高，能夠通過一定的技術(shù)手段使藥物形成脂質(zhì)體或者微囊化，作用于人體迅速達到靶器官，還能夠起到控制釋放效果。生產(chǎn)過程中還會結(jié)合實際需要對藥物生產(chǎn)工藝以及凍干載體進行適當?shù)恼{(diào)整，保證兩種藥物能夠在特殊條件下復合，發(fā)揮協(xié)同作用，提高藥物治療效果。

2 凍干粉針劑工藝控制

凍干粉針劑類藥品按照報批的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)，根據(jù)報批處方配制后形成無菌藥液，按規(guī)格進行分裝/灌裝，之后放入冷干設(shè)備進行冷凍干燥，冷干設(shè)備以真空冷凍干燥機為主，即凍干機。凍干工藝大致可以分為以下幾個過程，分別為：預凍階段、一次升華階段、二次升華階段及后處理階段。

（1）預凍階段，產(chǎn)品的預凍主要是對產(chǎn)品進行定型，為之后的真空升華提供方便，如果預凍工作效果不理想，那么在抽真空過程中藥品可能會向瓶外冒出，嚴重影響到產(chǎn)品的質(zhì)量（裝量減少）。如果在冷凍過程中冷凍的溫度控制效果差，那么會很大程度上延長產(chǎn)品冷凍時間，導致能源嚴重浪費，甚至會使部分藥物的活性或藥效受到影響。

需要凍干處理的藥物，首先按照報批工藝標準要求制作為液體，之后在確定凍型時，做好物質(zhì)含量的控制，最理想的含量是10%-15%，增大產(chǎn)品溶液表明積或者降低產(chǎn)品溶液厚度都能夠更好的發(fā)揮升華作用，想要確保升華效果，藥品在生產(chǎn)過程中將分裝厚度控制在10cm以內(nèi)。在產(chǎn)品預凍方面一般以凍干箱內(nèi)預凍方式為主，將產(chǎn)品直接放置在凍干箱，凍干機冷凍機制冷。早期的規(guī)?；a(chǎn)中，為了進出箱方便，會選擇金屬托盤分裝西林瓶等，之后用托盤進出凍干箱。近些年來機械自動化技術(shù)不斷應(yīng)用到藥品生產(chǎn)中，現(xiàn)在較為流行的進出箱方式為：使用AGV小車（自帶A級層流）進行程序控制的自動進出箱操作。預凍工藝需要快速冷凍，如果冷凍速度過慢，冷凍過程中容易有較大冰晶出現(xiàn)，甚至會導致細胞死亡。另外，在實際冷凍時，晶體大小對產(chǎn)品干燥速度以及溶解速度同樣有著一定的影響，冷凍時冰晶控制越小，干燥之后越能夠?qū)a(chǎn)品的結(jié)構(gòu)反應(yīng)出來。

（2）一次升華階段，屬于干燥的第一階段，這一階段升華溫度與產(chǎn)品的共熔點較為接近，如果產(chǎn)品溫度與共熔點相比低出太多，那么升華的速度會受到非常大影響，最終延長干燥時間。

在冷凍干燥過程中還需要做好凍干箱內(nèi)壓強（真空度）的控制，確保凍干箱內(nèi)的壓強處于合適的范圍，壓強過高或過低均不利于干燥。壓強越低越能方便升華，但會影響到熱的傳導；如果熱傳動速度過慢，那么產(chǎn)品獲取的能量將持續(xù)減少，進而導致升華速率受到影響。相反壓強越高不利于升華過程。大量實驗研究表明：如果凍干箱內(nèi)壓強低于0.1毫巴，可以忽略箱體內(nèi)對流傳熱；如果超過0.1毫巴，那么會很大程度上增加對流傳熱。在產(chǎn)品升華干燥階段，熱量主要來自于凍干箱板層，因此，實際生產(chǎn)過程中需要重視對板層溫度的控制，避免產(chǎn)品干燥溫度超過產(chǎn)品的崩解溫度，將凍結(jié)產(chǎn)品溫度控制在共熔點內(nèi)。

（3）二次升華階段，屬于干燥的第二階段，該階段是產(chǎn)品中冰完全升華之后產(chǎn)品內(nèi)部還會殘留少量水分，可以采用迅速加溫至最高允許溫度方式，這樣能夠?qū)堄嗟纳倭克钟行コ?，使解吸干燥時間得到明顯減少。

為了減少干燥時間，迅速升溫，還可以適當?shù)母膭影鍖觽鳠?，一般以控制箱?nèi)壓強方式為主，產(chǎn)品達到預設(shè)溫度后，先恢復真空，最大限度減少產(chǎn)品內(nèi)殘余水分。產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中如果溫度達到上限，且上限溫度持續(xù)時間超過2h，那么就能夠結(jié)束凍干，閉合冷凝器以及凍干箱閥門；如果此時凍干箱內(nèi)壓強有明顯升高，那么需要提高重視，分析壓強升高的原因。

（4）后處理階段，在完成藥品的凍干之后，對凍干箱進行摻氣（釋放真空，摻入無菌干燥的空氣）、全壓塞操作（如凍干品為西林瓶加半壓塞物料時），之后出箱保存或進入下一工序。部分藥品可能會與控制中的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，藥品性能改變，針對這部分藥品可以采取摻入氮氣替代空氣的方式。凍干箱中的機械設(shè)備需要采取特殊工藝設(shè)計，箱內(nèi)加塞在塞和瓶的質(zhì)量方面有著較高的要求，必須確保瓶子高度、內(nèi)徑、塞外徑等誤差足夠小，塞子可以選擇丁基膠塞。

3 凍干粉針質(zhì)量控制

首先，遵循“質(zhì)量源于設(shè)計”、“藥品生命周期”等理論思想，應(yīng)做好凍干粉針劑生產(chǎn)工藝的設(shè)計。凍干粉針劑生產(chǎn)質(zhì)量的控制需要從源頭抓起，在設(shè)計之前，企業(yè)對自身產(chǎn)品品種的特點應(yīng)有充分全面的分析研究，明確產(chǎn)品的特性以及對其的定位，對生產(chǎn)過程中各個環(huán)節(jié)的風險點有充分分析考慮評估，明確無菌操作的要求制定標準程序，建立培訓及考核計劃等。

其次，制定完善的產(chǎn)品質(zhì)量管理體系，藥品的生產(chǎn)必須要有科學合理的質(zhì)量體系作為支撐，涉及人、機、料、法、環(huán)等方方面面，企業(yè)需要對這些因素綜合分析評估，建立完善的質(zhì)量體系，配置相應(yīng)的操作標準程序、崗位職責以及管理程序等一系列文件，實現(xiàn)對各項質(zhì)量活動的有效控制，確保產(chǎn)品質(zhì)量的均一性以及穩(wěn)定性。

再次，生產(chǎn)設(shè)備作為制藥工藝中重要的組成部分，而凍干機為凍干工藝中的主要關(guān)鍵設(shè)備，設(shè)備本身性能對于凍干產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要，所以應(yīng)做好主要設(shè)備的設(shè)備選型，通過風險評估等手段選取適合自身產(chǎn)品生產(chǎn)的設(shè)備。企業(yè)結(jié)合產(chǎn)品特點，選擇信譽良好的設(shè)備供應(yīng)商。在設(shè)備風險評估以及驗證時，設(shè)備供應(yīng)商應(yīng)能夠提供全面的設(shè)備參數(shù)以及設(shè)備構(gòu)造原理圖等信息，明確可能會出現(xiàn)的故障以及問題，提前制定預防措施，提供穩(wěn)定的售后以及技術(shù)服務(wù)。

最后，凍干粉針劑生產(chǎn)工藝過程控制尤為重要，以無菌操作為首要條件，充分考慮自動化技術(shù)（AGV小車）在生產(chǎn)環(huán)節(jié)的應(yīng)用（減少人工操作帶來的質(zhì)量風險）；按照新版GMP的要求，對生產(chǎn)過程中關(guān)鍵工序環(huán)境的微生物以、懸浮粒子進行動態(tài)、實時監(jiān)測，并及時對其數(shù)據(jù)進行評估分析、制定糾正預防措施；確保整個生產(chǎn)過程處于無菌可控狀態(tài)。

4 結(jié)語

隨著人們生活水平的不斷提高，健康意識的不斷加強，人們對藥品質(zhì)量的期望值越來越高，尤其是隨著國家重點規(guī)劃的生物產(chǎn)業(yè)大力發(fā)展以及近年來我國中藥注射劑的大量應(yīng)用（市場規(guī)模/需求不斷增大），凍干粉針劑的生產(chǎn)也將會因其在生物領(lǐng)域和中藥領(lǐng)域方面的優(yōu)勢和特點而迅猛發(fā)展。

參考文獻

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