摘 要 目的：本文就藥品上市許可持有人（MAH）制度下委托生產(chǎn)的監(jiān)管策略進行探討。方法：對MAH制度下的委托生產(chǎn)進行風(fēng)險識別，借鑒國外監(jiān)管機制，探索MAH制度下委托生產(chǎn)的監(jiān)管策略。結(jié)果：為MAH制度下委托生產(chǎn)尤其是跨省委托生產(chǎn)的監(jiān)管策略提供建議。結(jié)論：建議建立可操作的監(jiān)管機制，推進藥品上市制度改革，保證藥品質(zhì)量安全。

關(guān)鍵詞 藥品上市許可持有人 委托生產(chǎn) 監(jiān)管策略

中圖分類號：R951 文獻標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2018）13-0048-04

Discussion of regulatory strategy for contract manufacturing under marketing authorization holder system

ZHUANSUN Yan

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Objective： To discuss the regulatory strategy for contract manufacturing under marketing authorization holder （MAH） system. Methods： The risks of the contract manufacturing under MAH system was identified and the regulatory strategy for contract manufacturing was explored by referring to foreign relevant experiences. Results： The advice on regulatory strategy for contract manufacturing was provided， especially when the holder and the manufacturer are located in different provinces. Conclusion： The operational regulatory mechanisms for contract manufacturing should be established so as to further promote the reform of drug listing system and ensure the drug quality and safety.

KEY WORDS marketing authorization holder； contract manufacturing； regulatory strategy

2015年8月，國務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）[1]，提出開展藥品上市許可持有人（MAH）制度試點。2015年11月4日第十二屆全國人民代表大會通過《關(guān)于授權(quán)國務(wù)院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關(guān)問題的決定》，授權(quán)國務(wù)院在包括北京、上海在內(nèi)的十個省、直轄市開展MAH制度試點，允許藥品研發(fā)機構(gòu)和科研人員取得藥品批準文號，對藥品質(zhì)量承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。

MAH制度采用藥品上市許可與生產(chǎn)許可分離的管理模式，允許藥品上市許可持有人（藥品上市許可證明文件的持有者，即研發(fā)機構(gòu)或者科研人員、藥品生產(chǎn)企業(yè)）自行生產(chǎn)藥品，或者委托其他生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品。MAH制度擯棄了藥品注冊與生產(chǎn)許可的“捆綁”模式，被業(yè)界奉為具有里程碑意義的重大利好。MAH制度允許持有人在不具備生產(chǎn)條件的情況下，可以委托藥品生產(chǎn)企業(yè)進行試點品種的生產(chǎn)。極大地激發(fā)了研發(fā)機構(gòu)及研發(fā)人員進行新藥創(chuàng)新的積極性，并且能夠?qū)ι鐣Y源進行靈活有效的配置。

截至2018年4月底，上海市共申報MAH試點品種59個，申報時即明確采用委托生產(chǎn)模式的有48個品種，占81.4%；其中跨省委托的有18個品種，占委托生產(chǎn)總數(shù)的37.5%。可見，委托生產(chǎn)是上市許可持有人試點品種實現(xiàn)上市生產(chǎn)的主要方式。但是采用外包委托的方式進行生產(chǎn)必然會增加質(zhì)量風(fēng)險，這種藥品上市生產(chǎn)的新格局也給藥品監(jiān)管帶來了新的挑戰(zhàn)。

1 MAH制度下委托生產(chǎn)的風(fēng)險評估

1.1 與現(xiàn)行制度下委托生產(chǎn)的對比

我國現(xiàn)行制度下的藥品委托生產(chǎn)起步于1999年[2]，現(xiàn)行制度下的藥品委托生產(chǎn)是指藥品生產(chǎn)企業(yè)在因技術(shù)改造暫不具備生產(chǎn)條件和能力或產(chǎn)能不足不能保障市場供應(yīng)的情況下，將其持有藥品批準文號的藥品委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)全部生產(chǎn)的行為[3]。因此其委托方和受托方均是持有與委托生產(chǎn)藥品相適應(yīng)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）認證證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)。

MAH制度下委托生產(chǎn)的委托方主要包括符合試點方案要求的藥品研發(fā)機構(gòu)（或藥品研究人員）、集團公司。相比藥品生產(chǎn)企業(yè)，藥品研發(fā)機構(gòu)或研究人員缺乏產(chǎn)品生產(chǎn)上市經(jīng)驗，對生產(chǎn)工藝的認識和理解限于研發(fā)規(guī)模，并且通常情況下藥品研發(fā)機構(gòu)較少建立質(zhì)量管理體系，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的理念薄弱。集團公司作為持有人則缺少針對試點品種的集團層面的質(zhì)量管理體系建設(shè)。

現(xiàn)行制度下的委托生產(chǎn)工藝變更較多，根據(jù)2016年上海市委托生產(chǎn)檢查情況，約50%的企業(yè)存在受托方與委托方處方、工藝、批量等方面不同程度的變更[4]。而MAH制度下，受托生產(chǎn)企業(yè)是試點品種注冊審批內(nèi)容的一部分，可以預(yù)期受托生產(chǎn)企業(yè)對工藝執(zhí)行的一致性較高。這是MAH制度先進性的體現(xiàn)，同時也提示持有人監(jiān)督受托生產(chǎn)企業(yè)按批準工藝生產(chǎn)的重要性。

1.2 MAH制度下委托生產(chǎn)的風(fēng)險識別

1.2.1 持有人承擔(dān)責(zé)任能力不足的風(fēng)險

主要存在以下風(fēng)險：①研發(fā)機構(gòu)類型的持有人對自身應(yīng)承擔(dān)的藥品全生命周期責(zé)任的認識不足，對藥品管控的能力可能仍停留在研發(fā)階段。②研發(fā)機構(gòu)類型的持有人缺少具有產(chǎn)品上市生產(chǎn)經(jīng)驗的人員配備，對GMP的意識淡薄，無法建立完整的藥品質(zhì)量管理體系；集團持有類型的持有人，從對下屬企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)管理角色轉(zhuǎn)換成持有人的身份，也面臨質(zhì)量管理體系設(shè)立不到位，與受托企業(yè)質(zhì)量管理職責(zé)劃分不清晰的挑戰(zhàn)。③持有人對受托生產(chǎn)商的審計缺少GMP規(guī)范符合情況的評估。對受托生產(chǎn)商的選擇不當(dāng)，會導(dǎo)致潛在的系統(tǒng)的產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險隱患。④持有人對產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的認識和理解限于研發(fā)規(guī)模，因此缺乏監(jiān)督受托生產(chǎn)企業(yè)履行生產(chǎn)責(zé)任的能力，也缺乏自身履行產(chǎn)品上市放行責(zé)任的能力。

1.2.2 受托生產(chǎn)企業(yè)履行生產(chǎn)責(zé)任的風(fēng)險

主要存在以下風(fēng)險：①受托企業(yè)可能會存在對委托品種“另眼相看”的情況，忽視對委托產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量管控，不能很好履行對產(chǎn)品的生產(chǎn)責(zé)任和義務(wù)。②將產(chǎn)品從研發(fā)轉(zhuǎn)向商業(yè)化生產(chǎn)中，如何正確把控對關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）、關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的識別和認識，是受托企業(yè)和持有人共同面臨的挑戰(zhàn)。③受托生產(chǎn)企業(yè)引入的委托生產(chǎn)品種與原有生產(chǎn)產(chǎn)品的共線風(fēng)險評估不充分，缺少采取有效防控措施的動力或能力，造成產(chǎn)品質(zhì)量潛在風(fēng)險。

1.2.3 MAH制度下委托生產(chǎn)監(jiān)管的風(fēng)險

藥品監(jiān)管部門主要存在以下風(fēng)險：①持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)為兩個不同的主體，并且往往分屬兩地，現(xiàn)行的屬地化監(jiān)管的模式受到新格局的挑戰(zhàn)。②監(jiān)管檢查力量不足，無法適應(yīng)藥品審評審批制度改革的監(jiān)管需求。③目前未建立國家層面的藥品監(jiān)管信息系統(tǒng)，無法全面掌握持有人的基本信息、生產(chǎn)品種的注冊核查和GMP檢查等監(jiān)管信息。

2 國外的監(jiān)管經(jīng)驗

我國目前推行的MAH制度與美國及歐洲國家現(xiàn)行的藥品上市許可路徑基本類似，因此這些國家的監(jiān)管機制具有較高的借鑒價值。

2.1 持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂質(zhì)量協(xié)議

通過對歐洲、美國等國家和地區(qū)的相關(guān)制度進行研究后發(fā)現(xiàn)，上述國家均對持有人與受托藥品生產(chǎn)企業(yè)之間簽署質(zhì)量協(xié)議發(fā)布了指南文件。如美國衛(wèi)生部、食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）共同制定了行業(yè)指南《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議》[5]；歐洲藥物管理局（EMA）發(fā)布了《外包服務(wù)合同框架草案》[6]及《外包服務(wù)的規(guī)范流程》[7]。

制定質(zhì)量協(xié)議編寫指南，能夠?qū)υ圏c雙方簽署《質(zhì)量協(xié)議》提供有效指導(dǎo)，有利于明確雙方各自應(yīng)當(dāng)承擔(dān)的產(chǎn)品質(zhì)量安全責(zé)任和義務(wù)，保證委托生產(chǎn)的藥品符合藥品生產(chǎn)許可和注冊的有關(guān)要求，落實風(fēng)險防控，保證上市藥品安全、有效、質(zhì)量可控，保障患者的用藥安全。

2.2 EMA對藥品上市許可及上市后的監(jiān)管

EMA沒有檢查員，藥品檢查員均來自成員國。EMA對在歐盟/歐共體的持有人藥品上市許可（Marketing Authorisation）有兩種方式：①通過藥品集中審批程序的藥品上市許可，在任何一個成員國中均有效，即該藥品可在任意一個成員國的市場上自由銷售；②成員國“審批+相互認可”程序，實現(xiàn)在互認成員國之間的上市。成員國藥監(jiān)機構(gòu)在進行第三國的生產(chǎn)商的檢查計劃時，會邀請其他共同負有產(chǎn)品監(jiān)管責(zé)任的成員國參加。

建立了監(jiān)管信息數(shù)據(jù)庫（Eudra GMDP Database），成員國藥監(jiān)機構(gòu)在該數(shù)據(jù)庫中輸入檢查信息[8]。EMA負責(zé)維護由成員國藥監(jiān)機構(gòu)實施的所有檢查的記錄，所有成員國都可以參考。

建立了內(nèi)部協(xié)調(diào)機制，設(shè)立了GMDP（GMP/GDP）檢查工作組，主要負責(zé)GMP和藥品供應(yīng)管理規(guī)范（GDP）的相關(guān)工作，包括：起草GMP/GDP相關(guān)指南、批準GMP/GDP相關(guān)程序、推動信息互換、協(xié)調(diào)統(tǒng)一。

3 MAH制度下委托生產(chǎn)監(jiān)管策略的探討

3.1 督促藥品上市許可持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂質(zhì)量協(xié)議

藥品監(jiān)管機構(gòu)應(yīng)對持有人和受托企業(yè)撰寫《質(zhì)量協(xié)議》進行指導(dǎo)加以規(guī)范，并對其執(zhí)行情況進行檢查。通常《質(zhì)量協(xié)議》應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：①藥品委托生產(chǎn)的范圍；②持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)各自的責(zé)任和義務(wù)；③藥品委托生產(chǎn)服務(wù)的結(jié)果；④雙方的溝通方案，如出現(xiàn)影響產(chǎn)品的生產(chǎn)和質(zhì)量問題后雙方保持暢通溝通的方案，針對變更控制、偏差、超標(biāo)結(jié)果及藥監(jiān)部門檢查的溝通方案；⑤與藥品生產(chǎn)放行相關(guān)的文件記錄的管理，⑥持有人對受托企業(yè)的監(jiān)督與考核方法等[9]。

3.2 加強對持有人的監(jiān)管，落實持有人法律責(zé)任

根據(jù)MAH制度要求，監(jiān)管部門需對持有人進行監(jiān)管。持有人所在地的省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)制定相應(yīng)的監(jiān)管制度和檢查辦法。

持有人監(jiān)管制度應(yīng)對持有人的義務(wù)作出規(guī)定，至少應(yīng)包括：①建立健全質(zhì)量管理體系[10]；②建立組織機構(gòu)，配備符合履職能力要求的質(zhì)量管理人員；③與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂《質(zhì)量協(xié)議》；④持有人定期上報信息，上報信息主要包括上述3個方面的情況，與上市產(chǎn)品相關(guān)的變更情況，以及上市后藥品監(jiān)測與評價以及藥品召回的管理制度等信息。

對持有人應(yīng)進行監(jiān)督檢查，檢查的重點應(yīng)包括：①持有人是否已建立適應(yīng)相關(guān)產(chǎn)品的的質(zhì)量管理體系；②持有人是否按照規(guī)定的要求制定了委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議，以及質(zhì)量協(xié)議的執(zhí)行情況；③持有人是否具備了有資質(zhì)的人員及管理團隊，以及對受托生產(chǎn)企業(yè)監(jiān)督管理的情況；④持有人是否建立了足以應(yīng)對各種事件的風(fēng)險防范舉措等。

3.3 加強對受托生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管，落實相應(yīng)法律責(zé)任

受托生產(chǎn)企業(yè)所在地的藥品監(jiān)管部門負責(zé)對受托方的監(jiān)管，保證其履行《藥品管理法》以及其他法律法規(guī)規(guī)定的有關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品生產(chǎn)方面的義務(wù)，履行與持有人依法約定的相關(guān)義務(wù)，并承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任。藥品監(jiān)管部門應(yīng)制定相應(yīng)的監(jiān)管制度和檢查辦法。

通過加強對受托生產(chǎn)企業(yè)的許可及監(jiān)督檢查，確保受托方按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范要求及藥品許可注冊要求進行藥品的生產(chǎn)。

對受托企業(yè)的藥品生產(chǎn)許可證的檢查，應(yīng)重點檢查企業(yè)是否具備與擬生產(chǎn)藥品相適應(yīng)的藥品質(zhì)量管理體系及相應(yīng)人員配備，是否具備與產(chǎn)品相適應(yīng)的生產(chǎn)廠房、設(shè)備設(shè)施及質(zhì)量檢驗設(shè)施等。此外，針對MAH受托生產(chǎn)的藥品生產(chǎn)許可證檢查的重點還應(yīng)包括：①生產(chǎn)線產(chǎn)能與擬定的上市批量的匹配情況；②如引入受托品種與原有品種為共線生產(chǎn)，應(yīng)重點檢查企業(yè)對共線生產(chǎn)的可行性評估情況；③對受托品種工藝的理解和控制情況等。

對受托企業(yè)的監(jiān)督檢查的重點至少應(yīng)包括：①GMP規(guī)范的執(zhí)行情況，如涉及共線生產(chǎn)需重點關(guān)注企業(yè)在生產(chǎn)過程中采取的防止污染及交叉污染的措施；②藥品注冊工藝的執(zhí)行情況；③與持有人簽訂的《質(zhì)量協(xié)議》的執(zhí)行情況；④與持有人的溝通情況，對受托生產(chǎn)品種的變更控制、偏差、超標(biāo)結(jié)果等是否按約定及時報告持有人。

3.4 落實兩地監(jiān)管責(zé)任，建立聯(lián)合監(jiān)管機制

跨地區(qū)委托生產(chǎn)的兩地藥品監(jiān)管部門應(yīng)做好監(jiān)管銜接[11]，加強對持有人履行藥品質(zhì)量責(zé)任的監(jiān)督管理。持有人所在地省級藥品監(jiān)督管理部門負責(zé)對持有人及批準上市藥品的監(jiān)督管理，對不在本行政區(qū)域內(nèi)的受托生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)聯(lián)合受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)督管理部門進行延伸監(jiān)管。

對藥品上市許可持有人跨省委托建立聯(lián)合監(jiān)管機制有以下建議：①兩地或區(qū)域省級藥品監(jiān)管機構(gòu)之間應(yīng)建立聯(lián)合監(jiān)管的工作機制，統(tǒng)一協(xié)調(diào)跨省監(jiān)管及延伸檢查工作；②建立可操作的跨省委托監(jiān)督管理規(guī)定和延伸監(jiān)管檢查辦法，確定以品種為主線開展監(jiān)管檢查的原則，落實屬地監(jiān)管責(zé)任，保證監(jiān)管無縫銜接；③建立延伸檢查的藥品檢查員數(shù)據(jù)庫，經(jīng)資格認可的藥品GMP檢查員參加延伸監(jiān)管檢查，統(tǒng)一檢查標(biāo)準；④建立可兩地或區(qū)域共享的藥品檢查信息數(shù)據(jù)庫，為兩地藥品監(jiān)管部門提供參考。

4 結(jié)語

MAH是制藥行業(yè)廣受歡迎的制度，其實施必然會在未來讓國內(nèi)制藥行業(yè)普遍受益。MAH制度給制藥行業(yè)和藥品監(jiān)管帶來了前所未有的機遇，同時也帶來了挑戰(zhàn)。落實持有人、受托生產(chǎn)企業(yè)的義務(wù)與法律責(zé)任，建立跨省委托生產(chǎn)的延伸監(jiān)管方式與聯(lián)合監(jiān)管機制，有利于MAH制度的順利推進，保證藥品質(zhì)量安全，促進創(chuàng)新藥和高品質(zhì)藥品的研發(fā)，提高我國制藥行業(yè)綜合實力和國際競爭力。

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