李桃利(綜述) 王 藝(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 上海 201102)

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)最常見的慢性發(fā)作性疾病,患病率0.9‰～4.8‰,初步估計(jì)我國(guó)至少有900萬(wàn)癲癇患者,其中18歲以下患者約占2/3[1-3]。雖然60%左右的癲癇可以通過(guò)藥物控制,但癲癇患兒易合并智力障礙、注意力缺陷多動(dòng)障礙、抑郁癥、焦慮障礙等神經(jīng)精神障礙,稱之為癲癇的神經(jīng)精神共患病[4]。共患病不僅增加了癲癇的診療難度,而且對(duì)癲癇患兒的生活、學(xué)習(xí)、成年后的工作、婚姻、生育及其家庭成員的生活質(zhì)量等帶來(lái)不良影響[5-6]。2005年,國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy,ILAE)與國(guó)際癲癇病友聯(lián)合會(huì)(International Bureau of Epilepsy,IBE)聯(lián)合發(fā)布癲癇的新定義,該定義中重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)癲癇患者可能伴隨認(rèn)知、精神心理、社會(huì)適應(yīng)性等功能障礙[7]。近年來(lái),隨著神經(jīng)內(nèi)外科、神經(jīng)電生理及神經(jīng)影像學(xué)等學(xué)科的快速發(fā)展,對(duì)癲癇的診斷、分類及治療已漸趨完善。目前國(guó)內(nèi)相關(guān)研究較少,缺乏癲癇共患病的診療指南和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),不利于癲癇患兒的綜合和長(zhǎng)程管理。本文對(duì)癲癇兒童中神經(jīng)精神疾病的流行病學(xué)研究、常見的疾病類型、發(fā)生共患病的相關(guān)危險(xiǎn)因素及治療原則進(jìn)行綜述,以期提高臨床醫(yī)師對(duì)該領(lǐng)域的認(rèn)識(shí)。

癲癇兒童神經(jīng)精神共患病流行病學(xué)國(guó)外相繼開展了一些基于人群的流行病學(xué)研究。隨研究地區(qū)、評(píng)定量表、納入標(biāo)準(zhǔn)(部分研究中將癲癇合并智力低下者除外)不同,癲癇患兒中神經(jīng)精神疾病的患病率存在差異[8-11],目前具有代表性的流行病學(xué)研究見表1。2003年英國(guó)開展的大規(guī)模流行病學(xué)研究顯示,癲癇患兒中精神障礙的共患率37%,糖尿病患兒及正常對(duì)照組精神障礙的患病率分別為11%、9%[10]。2011年挪威學(xué)者報(bào)道,癲癇患兒存在精神問題的比例(38%)明顯高于對(duì)照組(17%)[12]。2012年,美國(guó)的一項(xiàng)基于人群的流行病學(xué)研究顯示,癲癇兒童中多動(dòng)癥(attention deficit and hyperactivity disorder,ADHD)共患率為23%,焦慮障礙17%,品行障礙16%,抑郁障礙8%,孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrum disorders,ASD)16%[11]。

表1 癲癇兒童神經(jīng)精神共患病流行病學(xué)研究現(xiàn)狀Tab 1 Epidemiological studies on neuropsychiatric comorbidities in children with epilepsy

aThe development and well-being assessment;bStrength and difficulty questionnaire-parent report.

目前國(guó)內(nèi)尚未開展基于人群的流行病學(xué)研究,癲癇兒童中神經(jīng)精神疾病的患病率尚不清楚,而且現(xiàn)有的研究多采用篩查量表,缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的診斷量表的使用,并不能客觀反映我國(guó)兒童中神經(jīng)精神疾病的患病現(xiàn)況[13-15]。極其有限的單中心研究顯示50%左右的癲癇患兒存在神經(jīng)精神共患病[14],最常見的為ADHD,高達(dá)40%以上,以注意缺陷型為主[13-14],抽動(dòng)障礙21.8%,對(duì)立違抗障礙10%[14]。

癲癇兒童中常見的神經(jīng)精神疾病癲癇兒童中常見的神經(jīng)精神疾病主要包括智力障礙(intellectual disability,ID)、ADHD、抑郁障礙、焦慮障礙、ASD、抽動(dòng)障礙、對(duì)立違抗障礙、品行障礙等,且隨研究人群所處文化背景、納入標(biāo)準(zhǔn)、評(píng)估方法不同,研究結(jié)果存在差異[4,17-18]。

ID ID既往也稱為精神發(fā)育遲緩(mental retardation,MR),MR在《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,fourth edition,DSM IV)及之前的版本中廣泛使用,DSM V開始使用ID一詞。ID是危害兒童健康最嚴(yán)重的殘疾之一,主要表現(xiàn)為當(dāng)前存在的智力低下(IQ<70)和發(fā)育過(guò)程中的適應(yīng)能力障礙,其發(fā)病率約為1%～2%[19]。ID是癲癇兒童中最常見的共患病之一,英國(guó)報(bào)道兒童活動(dòng)性癲癇中ID占40%[8],中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)報(bào)道20歲以下癲癇患者中7.8%共患MR[20],加拿大一項(xiàng)研究經(jīng)過(guò)將近20年的隨訪后,發(fā)現(xiàn)兒童癲癇患者中21%(147/692)共患ID,其中1/3左右ID的病因不明確,50%左右為產(chǎn)前因素、圍生期因素或遺傳因素,僅7%為可預(yù)防的病因(包括中樞感染、腦損傷、缺氧、中毒等)[21]。

除了基礎(chǔ)病因之外,研究報(bào)道癲癇首次發(fā)作年齡與ID的發(fā)生有關(guān)。Vasconcellos等[22]對(duì)100例2～20歲難治性癲癇患者的研究發(fā)現(xiàn),癲癇首次發(fā)作年齡≤24個(gè)月的癲癇患兒中MR的共患率(46%)顯著高于首發(fā)年齡>24個(gè)月者(12%),并將患者的病因進(jìn)一步分為局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良、腫瘤、海馬硬化組,分析不同組別中首發(fā)年齡與MR的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)這一關(guān)系仍然存在,提出癲癇首發(fā)年齡≤24個(gè)月是MR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。癲癇合并智力低下者生活質(zhì)量明顯較單純癲癇患兒更差[23],因此需要醫(yī)護(hù)人員、家庭成員、特殊教育機(jī)構(gòu)等多方協(xié)作,對(duì)患兒的癲癇控制、睡眠、飲食、營(yíng)養(yǎng)、教育、安全等多方面進(jìn)行綜合管理,以改善其生活質(zhì)量[24]。

注意力缺陷多動(dòng)障礙 ADHD是兒童癲癇中最常見的神經(jīng)精神共患病之一[25-26],同時(shí)也是臨床常見的兒童精神行為障礙,發(fā)病于兒童早期,主要表現(xiàn)為注意力不集中和持續(xù)時(shí)間短暫、活動(dòng)過(guò)多和(或)沖動(dòng),大多伴有學(xué)習(xí)困難或品行障礙,部分患者癥狀可持續(xù)至成年[27]。根據(jù)患兒的癥狀,ADHD分為注意力缺陷型、多動(dòng)/沖動(dòng)型和混合型3種亞型[27]。然而,除了ADHD之外,其他原因也可能引起癲癇患兒出現(xiàn)過(guò)度活躍、興奮、注意力不集中的表現(xiàn),如癲癇發(fā)作后情緒高漲、發(fā)作間期躁狂發(fā)作等,但這些癥狀通常比較短暫,而ADHD癥狀持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng),這提示我們?cè)谂R床工作中應(yīng)加以鑒別[28]。

研究報(bào)道,癲癇兒童患ADHD的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的4倍多,其患病率高達(dá)30%～40%,而普通人群中患病率約3%～5%[26,28-29]。而且與普通人群相比,癲癇兒童中的ADHD在性別和亞型分布等方面均存在很大不同。流行病學(xué)資料顯示,ADHD在普通人群中以混合型為主,男女患病率比約3～4∶1,而癲癇兒童中則以注意缺陷型為主,男女之間患病率無(wú)明顯差異[28,30]。造成這種差異的原因尚不清楚,有學(xué)者通過(guò)頭顱MRI定量分析發(fā)現(xiàn),與無(wú)ADHD的癲癇患兒相比,共患ADHD者額葉灰質(zhì)明顯增多,腦干體積縮小。這些增多的額葉灰質(zhì)主要與感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)及額葉前區(qū)特異相關(guān),與神經(jīng)精神損害的表現(xiàn)相一致。這些表現(xiàn)可能與癲癇兒童中ADHD的亞型分布不同于普通人群有關(guān)[29]。

癲癇患兒共患ADHD的機(jī)制尚不清楚。研究報(bào)道新發(fā)癲癇患兒中ADHD的患病率亦明顯高于健康人群[31],提示癲癇與ADHD之間可能存在共同的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。此外,癲癇的頻繁發(fā)作、起病年齡早、抗癲癇藥物的聯(lián)合使用等可能也是共患病的危險(xiǎn)因素[13]。

兒童青少年情緒障礙 情緒障礙在癲癇患兒中比較常見[32],主要包括焦慮、抑郁、恐懼等一系列情緒障礙。癲癇兒童共患情緒障礙尤其需要引起關(guān)注,因?yàn)槠洳粌H影響患兒生活質(zhì)量,還有可能導(dǎo)致自殺等惡性并發(fā)癥[33]。然而,癲癇兒童中的情緒障礙通常難以被發(fā)現(xiàn)并及時(shí)治療,嚴(yán)重影響患兒及家人的生活質(zhì)量[16]。與成人不同的是,兒童抑郁發(fā)作時(shí)可表現(xiàn)為易激惹、對(duì)立違抗、攻擊、憤怒等,這也可能是癲癇兒童合并抑郁發(fā)作時(shí)通常難以被及時(shí)發(fā)現(xiàn)并治療的原因之一[4]。

2003年,Davies等[10]報(bào)道,癲癇中情緒障礙的共患率為16%,而在糖尿病和健康人群中的患病率分別為6.4%和4.6%。2014年英國(guó)的一項(xiàng)基于社區(qū)的研究顯示,癲癇兒童中焦慮障礙的共患率為13%,抑郁障礙為7%,該研究中采用DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn),結(jié)果可靠,而且還發(fā)現(xiàn)僅有1%的情緒障礙患兒在此次調(diào)查前已得到診斷[16],這充分說(shuō)明了兒童癲癇中的焦慮和抑郁通常被延誤診治。

而基于醫(yī)院開展的研究中,所報(bào)道的共患率要高于大規(guī)模的流行病學(xué)研究及基于社區(qū)開展的研究。非洲開展的一項(xiàng)研究中,用學(xué)齡期兒童情感障礙及精神分裂癥問卷(K-SADS)對(duì)156例癲癇患兒中進(jìn)行重性抑郁發(fā)作的研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)28.2%符合重性抑郁障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)。該研究采用K-SADS診斷量表,且研究設(shè)計(jì)良好,結(jié)果較為可靠,但其為基于一家神經(jīng)精神疾病?？漆t(yī)院開展的研究,可能存在人群選擇偏倚[34]。

以上研究均提示兒童癲癇中情緒障礙的共患率較高,但因東西方文化背景不同,參考意義有限。中國(guó)香港地區(qū)使用焦慮抑郁評(píng)估量表對(duì)普通學(xué)校就讀的140例癲癇患兒進(jìn)行研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)32.8%患焦慮障礙,22.1%患抑郁障礙,同時(shí)患焦慮和抑郁者占10.7%(焦慮及抑郁評(píng)分均≥8分)[35]。陳倩[15]等報(bào)道癲癇患兒中抑郁障礙14.8%、焦慮障礙44.4%。雖然以上2項(xiàng)研究中所使用的量表均為篩查量表,且并未對(duì)篩查陽(yáng)性者進(jìn)一步診斷,但仍有重要參考意義,提示我國(guó)癲癇患兒中焦慮障礙和抑郁障礙同樣相當(dāng)常見,應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)生的充分重視,早期診斷與干預(yù)有助于改善患兒遠(yuǎn)期預(yù)后,避免自殺等惡性事件的發(fā)生。

ASD 是一組表現(xiàn)于兒童早期的神經(jīng)發(fā)育性疾病,其核心癥狀主要包括社會(huì)交流障礙、語(yǔ)言障礙、社會(huì)溝通障礙、興趣狹窄和刻板重復(fù)行為,ASD全球平均患病率約1%,且具有明顯的性別差異,男性患病率明顯高于女性[36-37]。癲癇與ASD常常同時(shí)發(fā)生,尤其在智力低下的兒童中[38-39]。而且,癲癇與ASD之間還存在雙向關(guān)聯(lián),癲癇患者患ASD風(fēng)險(xiǎn)及ASD患者患癲癇的風(fēng)險(xiǎn)均明顯高于普通人群[40]。目前大多數(shù)研究集中在ASD患兒中合并癲癇的風(fēng)險(xiǎn),而對(duì)癲癇患兒共患ASD的研究甚少,而且隨著研究中ASD評(píng)定方法的不同,各地區(qū)研究結(jié)果存在差異。

美國(guó)、英國(guó)等地區(qū)開展的流行病學(xué)研究報(bào)道癲癇兒童中ASD共患率約為6%～21%[10-11,16]。2010年日本學(xué)者報(bào)道,癲癇患者中ASD的共患率為15.2%(79/519),其中60%左右在學(xué)齡前已確診ASD[41]。2016年瑞典報(bào)道,8萬(wàn)多名癲癇患者中1.6%確診為孤獨(dú)癥(對(duì)照組0.2%),癲癇患者患ASD的風(fēng)險(xiǎn)比為10.49,其中兒童期起病的癲癇患ASD的風(fēng)險(xiǎn)最高(風(fēng)險(xiǎn)比為11.39),女性癲癇患者患ASD風(fēng)險(xiǎn)高于男性[40]。同年,中國(guó)臺(tái)灣學(xué)者報(bào)道ASD患兒中癲癇年發(fā)病率為13.7‰(對(duì)照組1.3‰),ASD組發(fā)生癲癇的風(fēng)險(xiǎn)比是8.4;而癲癇患兒中ASD的年發(fā)病率為3.4‰,對(duì)照0.3‰,風(fēng)險(xiǎn)比8.4[42]。這充分證明了癲癇與ASD之間存在雙向關(guān)聯(lián),提示兩者可能存在相似的危險(xiǎn)因素。本課題組前期的研究顯示30%左右的癲癇患兒社交反應(yīng)量表(social responsiveness scale,SRS)篩查陽(yáng)性(對(duì)照組11%),提示癲癇患兒合并ASD的風(fēng)險(xiǎn)高于普通人群,而且癲癇組SRS總分及各維度評(píng)分均高于對(duì)照組,提示癲癇組患者存在全面社交損害[43]。

國(guó)外的一項(xiàng)研究采用SRS對(duì)44例ASD患兒和22例共患癲癇的ASD患兒的社交能力進(jìn)行評(píng)估,兩組患兒在年齡、性別、IQ方面均無(wú)顯著差異,共患癲癇的ASD患兒社會(huì)認(rèn)知、社會(huì)溝通損害均較單純ASD患兒更嚴(yán)重,提出癲癇的發(fā)病機(jī)制可能也在孤獨(dú)癥樣行為如社交功能障礙等的產(chǎn)生中起到一定的作用[44]。而ASD患兒中,癲癇首發(fā)年齡有兩個(gè)高峰,一個(gè)是兒童早期,另一個(gè)是青春期[45],文獻(xiàn)報(bào)道合并癲癇的ASD男女比例為2∶1,而單純患ASD的男女比例為3.5∶1,提示女性ASD患兒合并癲癇的風(fēng)險(xiǎn)更高[40]。

有研究報(bào)道,與癲癇發(fā)作晚于ASD確診的患兒相比,癲癇發(fā)作早于ASD診斷者ASD得到確診的時(shí)間普遍較晚,平均年齡相差3歲左右[16]。由于患兒被確診為癲癇后,癲癇的臨床表現(xiàn)、診治通常會(huì)是家長(zhǎng)和臨床醫(yī)生重點(diǎn)關(guān)注的部分,而ASD的癥狀容易被忽視,ASD的診斷滯后可能會(huì)讓其錯(cuò)過(guò)最佳的干預(yù)時(shí)機(jī),從而對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后造成不良影響。因此在臨床工作中,應(yīng)關(guān)注癲癇兒童的心理健康,早期對(duì)其進(jìn)行ASD的相關(guān)篩查,避免延誤診治。

抽動(dòng)障礙 抽動(dòng)障礙是一組主要表現(xiàn)為快速、不自主、刻板的一個(gè)或多個(gè)部位肌肉運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)和(或)發(fā)聲性抽動(dòng)的精神障礙,多見于學(xué)齡前及學(xué)齡期兒童[46]?？煞譃槎虝盒猿閯?dòng)障礙、慢性運(yùn)動(dòng)或發(fā)聲抽動(dòng)障礙及Tourrette綜合征(Tourrette syndrome,TS)3種類型[47]。國(guó)外報(bào)道兒童中抽動(dòng)障礙的患病率為0.3%～0.9%,男性患病率高于女性[48-50],國(guó)內(nèi)尚無(wú)全國(guó)流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。

抽動(dòng)障礙是癲癇患兒中比較常見的神經(jīng)精神障礙之一。但目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)的研究極少,僅中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)開展了一項(xiàng)大型的流行病學(xué)研究,該研究中,病例組為2 000余名癲癇患兒,以7 000余名性別年齡均匹配的兒童為對(duì)照,進(jìn)行3年的隨訪,結(jié)果發(fā)現(xiàn)癲癇兒童中抽動(dòng)障礙的患病率明顯較高(1.7%與0.2%),風(fēng)險(xiǎn)比為8.7。另外,男性患兒、合并注意力缺陷者、聯(lián)合使用AEDs者是癲癇兒童發(fā)生抽動(dòng)障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[31]。國(guó)外的一項(xiàng)關(guān)于新發(fā)癲癇患兒中共患病研究顯示,抽動(dòng)障礙的共患率為9.7%,與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異,但該樣本量小,可信度有限[31]。

癲癇神經(jīng)精神共患病的相關(guān)因素癲癇患兒出現(xiàn)神經(jīng)精神共患病的原因很多,錯(cuò)綜復(fù)雜,主要包括共同的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)、癲癇活動(dòng)本身、聯(lián)合用藥、不良的生活環(huán)境、教養(yǎng)方式不當(dāng)、遺傳因素等,目前越來(lái)越多的證據(jù)表明共同的神經(jīng)生物學(xué)功能異常和癲癇活動(dòng)本身是最主要的原因。

共同的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ) 國(guó)外報(bào)道,45%的癲癇患兒在首次驚厥發(fā)作前已存在神經(jīng)精神異常(ADHD、焦慮障礙、抑郁障礙等)[31]。越來(lái)越多的研究證明新發(fā)癲癇患兒中神經(jīng)精神共患病的比例明顯高于正常人群或其一級(jí)表親[31,51-52]。這些研究均表明在癲癇發(fā)作前或癲癇發(fā)作起始時(shí),部分癲癇患兒已存在精神心理行為的異常,說(shuō)明除了癲癇的慢性、反復(fù)性發(fā)作之外存在其他一些共同的危險(xiǎn)因素。有學(xué)者提出可能是兩者之間存在某些共同的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ),從而導(dǎo)致癲癇和神經(jīng)精神疾病的共患情況[31]。而且存在基礎(chǔ)神經(jīng)損害、合并智力低下的癲癇患兒共患率往往更高[10,25,53]。

癲癇活動(dòng)本身的影響 癲癇發(fā)作相關(guān)的因素主要包括癲癇首次發(fā)作年齡、病因、發(fā)作類型、發(fā)作頻率、病程、驚厥家族史等。目前多項(xiàng)研究結(jié)果支持癲癇兒童首次發(fā)作的年齡越小,其患神經(jīng)精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)越高[26,35],可能的原因有嬰幼兒期頻繁、嚴(yán)重的驚厥發(fā)作可能會(huì)改變神經(jīng)回路的發(fā)育,而且發(fā)育中的大腦更易受到損害[54-55]。此外,癲癇的病因也起到重要作用,首發(fā)年齡較早者多為一些嬰幼兒期起病的癲癇性腦病,疾病本身較重,而良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波等預(yù)后較好的癲癇則多起病于學(xué)齡期[56]。因此對(duì)于嬰幼兒期起病的癲癇兒童,應(yīng)盡早進(jìn)行神經(jīng)精神癥狀的篩查。

癲癇的頻繁發(fā)作也可能增加癲癇兒童共患神經(jīng)精神障礙的風(fēng)險(xiǎn)[34-35,52,57]。Austin等[52]開展的前瞻性研究表明,在患兒的人口學(xué)資料、其他驚厥特點(diǎn)相似的情況下,2年內(nèi)癲癇的反復(fù)發(fā)作是精神行為問題的重要預(yù)測(cè)因素。非洲的一項(xiàng)研究報(bào)道,近4周內(nèi)驚厥發(fā)作大于每周1次者患病風(fēng)險(xiǎn)是近4周內(nèi)無(wú)驚厥發(fā)作者的16倍[34]。可能的機(jī)制主要包括癲癇發(fā)作與行為異常之間存在著共同的神經(jīng)功能異常、驚厥發(fā)作本身對(duì)行為的影響、驚厥發(fā)作給患兒帶來(lái)消極的心理反應(yīng)等[58],對(duì)于頻繁發(fā)作的癲癇患兒而言,盡快有效地控制其癲癇的發(fā)作可能有助于降低神經(jīng)精神共患病的風(fēng)險(xiǎn)。

癲癇作為兒童時(shí)期最常見的慢性發(fā)作性疾病,病程和療程通常較長(zhǎng),病程的增長(zhǎng)是否會(huì)增加共患病的風(fēng)險(xiǎn),這一問題目前仍然存在爭(zhēng)議。中國(guó)香港的研究報(bào)道,癲癇兒童的病程長(zhǎng)是共患焦慮、抑郁障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[35]。非洲的一項(xiàng)研究表明,癲癇病程超過(guò)10年的患兒共患重性抑郁障礙的風(fēng)險(xiǎn)是病程為5～10年者的4倍[34]。以上研究均支持癲癇患兒病程越長(zhǎng)、共患神經(jīng)精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)越高,然而另一些研究并未發(fā)現(xiàn)這一相關(guān)性。癲癇的慢性、病程的增長(zhǎng)是否會(huì)增加神經(jīng)精神共患病的風(fēng)險(xiǎn)這一問題仍需進(jìn)一步探討。

癲癇治療的影響 對(duì)于臨床醫(yī)生而言,抗癲癇治療的首要目的不僅是減少癲癇的發(fā)作,還要避免加重已經(jīng)存在的神經(jīng)精神障礙,最好能在抗癲癇治療的同時(shí)盡可能地改善神經(jīng)精神癥狀,因此抗癲癇藥物的選用應(yīng)非常慎重,在選用藥物前應(yīng)對(duì)患兒的神經(jīng)精神癥狀進(jìn)行評(píng)估,因?yàn)椴糠炙幬锟赡軙?huì)加重這些癥狀,而部分藥物可能有改善作用。近期,Egunsola等[59]研究發(fā)現(xiàn),左乙拉西坦的不良反應(yīng)中以行為問題(包括易怒、攻擊性行為、多動(dòng)等)及嗜睡最為常見,約占不良反應(yīng)總數(shù)的10%,也是最常見的停藥原因,尤其以聯(lián)合用藥者發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更高。而拉莫三嗪則對(duì)于攻擊及沖動(dòng)行為具有改善作用[60],并且可以緩解雙相障礙的抑郁癥狀,已被多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)用于雙相抑郁障礙預(yù)防和治療中[61]。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于抗癲癇藥物對(duì)精神行為影響的研究較少,兒童中的研究更少,期待進(jìn)一步開展隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn)對(duì)抗癲癇藥物相關(guān)的不良反應(yīng)進(jìn)行深入的研究,進(jìn)一步指導(dǎo)臨床用藥。

選擇時(shí)需要充分考慮抗癲癇藥物的作用機(jī)制、劑量、不良反應(yīng)、聯(lián)合用藥時(shí)不同藥物間的相互作用等。在抗癲癇藥物治療的過(guò)程中還需要定期監(jiān)測(cè)血藥濃度,警惕血藥濃度過(guò)高引起的精神行為問題。此外,多數(shù)研究支持聯(lián)合用藥者共患病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更高[13,35,62],中國(guó)香港學(xué)者開展的研究結(jié)果表明,AEDs的數(shù)量≥2種是焦慮障礙的危險(xiǎn)因素[35]。印度學(xué)者報(bào)道聯(lián)合用藥是發(fā)生行為問題的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=6.3)[62]。韓穎等[13]報(bào)道多種AEDs聯(lián)合治療者ADHD共患率高達(dá)74%?？赡艿脑虬拱d癇藥物不良反應(yīng)的疊加、多種藥物間的相互作用等,而且聯(lián)合用藥一般與癲癇本身的病因相關(guān),需要聯(lián)合用藥者通常病因復(fù)雜、發(fā)作難以控制。因此臨床醫(yī)生應(yīng)該根據(jù)患兒的病情制定個(gè)性化的抗癲癇治療方案,盡量減少聯(lián)合用藥,從而降低神經(jīng)精神共患病的風(fēng)險(xiǎn)。

其他因素的影響 除了疾病相關(guān)因素及治療的影響之外,合并其他慢性疾病者[12]共患率相對(duì)較高,遺傳因素也起到一定的作用。家庭收入在貧困線以下者、單親家庭者[12]患病風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。另外,來(lái)自社會(huì)的壓力也會(huì)對(duì)患兒的心理造成影響。癲癇患兒存在一種特有的羞恥感[63]。這種羞恥感可能會(huì)給患兒帶來(lái)極大的心理壓力,從而使其出現(xiàn)神經(jīng)精神行為異常的風(fēng)險(xiǎn)大大增加,并且對(duì)其學(xué)習(xí)、社交、日后的婚育、工作等造成不良影響。

早期診斷與治療診斷癲癇后應(yīng)盡早對(duì)其神經(jīng)精神癥狀進(jìn)行篩查、診斷、及時(shí)有效的干預(yù)。首先,確診癲癇后,臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)癲癇患兒進(jìn)行相關(guān)癥狀的詢問,評(píng)估其是否存在注意力缺陷、多動(dòng)/沖動(dòng)、攻擊性行為、煩躁易怒、情緒低落、自殘、反復(fù)眨眼、聳肩、喉中發(fā)聲、社交障礙,同伴關(guān)系差、睡眠障礙等癥狀,存在陽(yáng)性癥狀者,根據(jù)存在的癥狀選擇相應(yīng)的方法進(jìn)行臨床評(píng)估及診斷。

對(duì)于合并神經(jīng)精神問題的癲癇患者,早期診斷與治療是有益的,癲癇并非是抗精神藥物的禁忌證,大部分精神類藥物并不會(huì)加重癲癇的發(fā)作[64]。但是,在進(jìn)行藥物治療前,首先必須對(duì)共患病的病因進(jìn)行詳細(xì)謹(jǐn)慎的評(píng)估,常見病因主要有癲癇發(fā)作本身的表現(xiàn)(如前驅(qū)癥狀、先兆自動(dòng)癥、發(fā)作后精神障礙、發(fā)作間期精神障礙等)、抗癲癇藥物的影響(藥物不良反應(yīng)及藥物間的相互作用)、癲癇發(fā)作相關(guān)的不良心理反應(yīng)(因疾病限制日常娛樂活動(dòng)進(jìn)而導(dǎo)致自卑、抑郁和生氣),與腦損傷或腦功能異常造成各種功能障礙(如學(xué)習(xí)障礙、認(rèn)知障礙、語(yǔ)言和交流障礙等)及其他相關(guān)因素(社會(huì)和環(huán)境因素)[65]等影響。

根據(jù)病因可以針對(duì)性地選擇干預(yù)手段,包括抗癲癇藥物的調(diào)整、行為訓(xùn)練、心理輔導(dǎo)與支持等。例如,癲癇頻繁發(fā)作、藥物不良反應(yīng)等導(dǎo)致的精神行為異常,可以選擇更有效、不良反應(yīng)更小的抗癲癇藥物,從而減輕其精神癥狀。對(duì)于癲癇相關(guān)的不良心理反應(yīng),如被限制日常娛樂活動(dòng)讓患兒感覺與常人不同,從而導(dǎo)致自卑、抑郁,可以提供相關(guān)的心理輔導(dǎo)與支持,這些往往比精神類藥物治療更有效。因此,對(duì)于存在精神行為異常的癲癇患兒而言,詳細(xì)評(píng)估并最終明確病因是非常重要的。通常情況下,將以上5個(gè)方面的原因進(jìn)行詳細(xì)的評(píng)估之后,僅有少數(shù)情況需要給予相應(yīng)藥物治療,而且對(duì)這些患者進(jìn)行針對(duì)性的藥物治療往往更有效。

結(jié)語(yǔ)神經(jīng)精神疾病在癲癇患兒中相當(dāng)常見,其發(fā)生原因錯(cuò)綜復(fù)雜。神經(jīng)精神共患病不僅增加了癲癇的診療難度,還嚴(yán)重影響患兒及家人的生活質(zhì)量。目前國(guó)內(nèi)相關(guān)研究甚少,對(duì)癲癇患兒易合并的精神心理問題認(rèn)識(shí)仍然不足。因此,迫切需要開展神經(jīng)內(nèi)科、兒保科、精神心理科等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作的研究,進(jìn)而制定癲癇神經(jīng)精神共患病的診療規(guī)范,指導(dǎo)臨床醫(yī)師對(duì)癲癇兒童中的神經(jīng)精神癥狀進(jìn)行早期篩查、診斷、及時(shí)有效地干預(yù),以期改善遠(yuǎn)期預(yù)后。