【作 者】王敏珠，沈黎新，韓銀，張莉，鄭建

國家食品藥品監(jiān)督管理局杭州醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗中心，杭州市，310018

臨床上有些藥物在光照條件下使用會發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)，如用于靜脈輸注的喹諾酮類藥物，此類藥物若在輸注中發(fā)生光敏反應(yīng)，將引起不良反應(yīng)，給人體健康帶來危害[1-2]。因此，為了便于臨床觀察，同時降低在靜脈輸注中光敏性藥物對人體造成的不良影響，一次性避光輸液器開始被廣泛推廣使用[3-4]。而避光輸液器的主體材料由高分子材料加工而成，在輸液過程中高分子材料中部分小分子或低聚物等物質(zhì)有可能在藥液中溶出、析出，從而隨藥液進入人體，這類可瀝濾物極有可能會對人體的健康產(chǎn)生非常大的副作用，具有一定的健康風(fēng)險。

目前研究一次性避光輸液器的避光效果以及其安全性有效性主要從以下兩個方面展開：①評價添加劑中避光劑的穩(wěn)定性，可通過藥物相容性試驗考察藥物組分經(jīng)過輸液器后是否改變（臨床表現(xiàn)是引起不良反應(yīng)）[3-4]；②考察避光劑本身的耐遷移性。本文基于以上兩種評價方式，通過模擬臨床輸注試驗，來探討避光輸液器的避光劑的溶出與遷移情況[5-6]。

1 試驗方案

1.1 試驗對像

根據(jù)藥物的避光要求，市場上的一次性避光輸液器一般呈黃色或者暗黃色，以添加Fe3+作為避光劑。此外，避光成分還有紫外線吸收劑4, 4'-二氨基二苯甲烷（MDA）及抗氧劑1076等。

本文以Fe3+、4, 4'-二氨基二苯甲烷（MDA）及抗氧劑1076為例進行試驗，并且建立相關(guān)檢測方法。

1.2 試驗方案

在輸液過程中，避光輸液器的避光劑會被洗脫下來以小分子的形式進入到藥液中。本文選用酸、堿以及低極性溶液做為模擬液進行試驗，如0.1 mol/L鹽酸溶液、0.1 mol/L氫氧化鈉溶液及65%乙醇溶液等[7]。考察在正常光照及光穩(wěn)定性試驗箱條件下：濕度（50±20）% RH，（37±2）oC，4 500 lx±500 lx，模擬臨床輸液后，取不同時間段模擬液，通過光譜法、色譜法等可行的測定方法測定樣品中Fe3+、4,4'-二氨基二苯甲烷（MDA）及抗氧劑1076的溶出和遷移情況[7-8]。

2 主要儀器和材料

2.1 主要儀器

高效液相色譜儀Waters 2695；液相色譜-質(zhì)譜/質(zhì)譜wps-3000/4000Qtrap；電感耦合等離子發(fā)射光譜儀ICP6300；紫外-可見分光光度計UV-2550；藥品光穩(wěn)定性試驗箱BXS-400。

2.2 試劑和樣品

濃鹽酸（優(yōu)級純，永華化學(xué)科技（江蘇）有限公司），氫氧化鈉溶（分析純，上海沃凱生物技術(shù)有限公司），乙醇（色譜純，德國默克公司），抗氧劑1076（99%，ALDRICH公司），4,4'-二氨基二苯甲烷（MDA）（99%，上海阿拉丁生化科技股份有限公司），甲醇（色譜純，德國默克公司），乙腈（色譜純，德國默克公司），四氫呋喃（色譜純，賽默飛世爾科技（中國）有限公司），F(xiàn)e3+標準液（146034-2）（國家有色金屬及電子材料分析測試中心），Milli-Q超純水系統(tǒng)，樣品：一次性使用避光輸液器。

3 實驗方法

3.1 模擬溶液的配制

0.1 mol/L鹽酸溶液：取9 mL濃鹽酸用超純水稀釋至1 000 mL容量瓶中，混勻。

0.1 mol/L氫氧化鈉溶液：用天平稱4 g的氫氧化鈉先用超純水溶解于燒杯中 ，然后將其倒入1 000 mL的容量瓶中，加超純水水至刻度線，混勻。

65%乙醇溶液：取650 mL乙醇加超純水稀釋至1 000 mL容量瓶中，混勻。

3.2 輸液操作的模擬

分別選用3.1配制的溶液模擬臨床輸液操作，調(diào)節(jié)流速（30～40）滴/min，待液體流出開始計時，分別每半小時收集一次流出的模擬液（采集4 h）進行檢測。以未經(jīng)輸液器的模擬液作空白對照液。

3.3 模擬液中抗氧劑1076的含量檢測[9]

色譜條件如下：色譜柱 Inertsil?ODS-SP，5 mm，4.6 mm×150 mm；流動相 水：四氫呋喃：乙腈=1:3:6；流速 1.5 mL/min；波長 274 nm；進樣量 20 μL。

制備40、80、120、160、200、240 μg/mL濃度的抗氧劑1076標準液，進樣測試，進行回歸計算。回歸方程：C =0.013 9×A-0.005 1，R2=0.998 6，檢出限為7 μg/mL。

3.4 模擬液中4, 4'-二氨基二苯甲烷（MDA）含量檢測[10]

氣相質(zhì)譜條件：色譜柱DB-5MS石英毛細管柱（30 m×0.25 mm I.D.×0.25 μm）；柱溫 70oC保持10 min，然后以25oC/min的速度升溫至280oC，保持5 min；進樣口溫度 250oC；EI離子源溫度 150oC；輔助加熱溫度 280oC；電子能量 70 eV；進樣體積1 μL； 分流比 10:1；載氣 氦氣，純度≥99.99%；流量 1.5 mL/min；溶劑延遲6 min。

測定方式：全掃描總離子圖（TIC）定性 106、182、197，選擇離子檢測（SIM）定量 198。取10 mL樣品供試液在60oC下真空干燥。干燥完全后，冷卻至室溫，然后加入10 mL二氯甲烷，渦旋溶解約10 min，靜置，取上清液作為樣品液。分別取1 μL樣品液注入GC/MS，記錄色譜圖，計算樣品供試液中的含量。

制備1、3、5、7、10 μg/mL濃度的4,4'-二氨基二苯甲烷標準液，進樣測試，進行回歸計算?；貧w方程：A=1.03E+004×C-8.20E+003，R2=0.998 6，檢出限為0.08 μg/mL。

3.5 模擬液中Fe3+的含量檢測[11]

電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法，鐵元素特征譜線：238.204 nm。

制備0.05、0.1、0.2、0.4、0.5、0.8、1.0 μg/mL濃度的Fe3+標準液，進樣測試，進行回歸計算。回歸方程：C=1 547.276 57×A+16.724 08，R2=0.999 9，檢出限為0.03 μg/mL。

4 結(jié)果分析

4.1 方法學(xué)驗證

分別對模擬液中抗氧劑1076、4,4'-二氨基二苯甲烷（以下用“MDA”表示）、Fe3+含量檢測的方法進行方法學(xué)驗證?？寡鮿?076、MDA、Fe3+在三種溶液中檢測重復(fù)性標準偏差均＜4%，回收率都在85%～115%范圍內(nèi)，均符合方法學(xué)要求。詳見表1～表3。

表1 0.1mol/L鹽酸溶液Tab.1 0.1 mol/L HCl

表2 0.1mol/L氫氧化鈉溶液Tab.2 0.1 mol/L NaOH

表3 65%乙醇溶液Tab.3 65% alcohol

4.2 檢測結(jié)果與分析

被收集的模擬液中抗氧劑1076、MDA、Fe3+含量檢測結(jié)果均未檢出，說明該批避光輸液器中的在臨床輸注試驗中抗氧劑1076、MDA、Fe3+是穩(wěn)定的。實驗檢測結(jié)果證明在普通環(huán)境和光穩(wěn)定性試驗箱環(huán)境下0.1 mol/L鹽酸溶液的結(jié)果均低于儀器檢測限。

5 總結(jié)

本文建立了避光輸液器中添加劑（Fe3+、4, 4'-二氨基二苯甲烷（MDA）及抗氧劑1076）在模擬臨床輸液試驗中被遷移量的分析方法。該方法有效地加強對避光輸液器產(chǎn)品的技術(shù)監(jiān)控工作，從而更好地保證臨床病人使用的安全性；有待今后研究并制定出其檢測方法的質(zhì)量標準，為今后將該項目納入正常的檢測程序創(chuàng)造條件；同時有助于提高審評機構(gòu)對該類產(chǎn)品的審評工作質(zhì)量和效率。