【作 者】向健，楊立峰，田勝慧，曹穗蘭，顏林

廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)所，廣州市，510080

在臨床上，直接或間接與人體組織和血液接觸，或需要在人體內(nèi)長(zhǎng)期使用的醫(yī)療器械，由于其質(zhì)量的好壞直接關(guān)系到使用者的生命安危，應(yīng)用于臨床前必須進(jìn)行一系列生物學(xué)評(píng)價(jià)[1]。醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)是建立在毒理學(xué)理論基礎(chǔ)上的研究，其最終評(píng)價(jià)結(jié)論需要現(xiàn)有的或以往研究信息的綜合分析，更需要生物學(xué)試驗(yàn)結(jié)果的支撐。而良好的質(zhì)量管理，則是生物學(xué)試驗(yàn)獲得有效結(jié)果的重要前提。

1 我國(guó)醫(yī)療器械生物學(xué)試驗(yàn)質(zhì)量管理概況

目前，我國(guó)醫(yī)療器械生物學(xué)試驗(yàn)主要在各級(jí)醫(yī)療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)中開(kāi)展，這些機(jī)構(gòu)大多執(zhí)行CNASCL01《檢測(cè)與校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室能力認(rèn)可準(zhǔn)則》（等同于ISO/IEC 17025）作為質(zhì)量管理體系。而國(guó)際上，如美國(guó)、日本及OECD各成員國(guó)等則要求醫(yī)療器械生物學(xué)試驗(yàn)在符合GLP(Good Laboratory Practice)的實(shí)驗(yàn)室中開(kāi)展。另外，在法規(guī)要求上，我國(guó)目前只對(duì)國(guó)外企業(yè)遞交的注冊(cè)申請(qǐng)資料要求符合GLP，而尚未強(qiáng)制要求國(guó)內(nèi)產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)資料符合GLP[2-3]。這嚴(yán)重影響了我國(guó)醫(yī)療器械試驗(yàn)數(shù)據(jù)的國(guó)際互認(rèn)，從而在很大程度上制約了我國(guó)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的國(guó)際化發(fā)展。

2 ISO/IEC 17025與GLP的異同

ISO/IEC 17025和GLP是在世界范圍內(nèi)得到廣泛認(rèn)可的兩種質(zhì)量體系。其中，ISO/IEC 17025主要用于指導(dǎo)各檢測(cè)領(lǐng)域和校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室的運(yùn)作，重點(diǎn)用于評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室校準(zhǔn)或檢測(cè)能力能否達(dá)到預(yù)期的要求[4]。而GLP主要是針對(duì)為化學(xué)品登記管理機(jī)構(gòu)安全性評(píng)價(jià)提供試驗(yàn)數(shù)據(jù)的實(shí)驗(yàn)室而制定的管理要求，是指有關(guān)非臨床安全性評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)運(yùn)行管理和非臨床安全性評(píng)價(jià)研究項(xiàng)目全過(guò)程的質(zhì)量管理要求。其目的在于嚴(yán)格控制試驗(yàn)的每個(gè)環(huán)節(jié)，以確保試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性、完整性和可靠性。

ISO/IEC 17025和GLP都是為了保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的有效性。兩者在很多方面都有相同之處，但同時(shí)也存在各自特定的要求（詳見(jiàn)下表1）[5]。我國(guó)醫(yī)療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)可在執(zhí)行ISO/IEC 17025的基礎(chǔ)上融入GLP的通用原則，以彌補(bǔ)現(xiàn)行質(zhì)量體系的不足，進(jìn)一步完善醫(yī)療器械生物學(xué)試驗(yàn)的質(zhì)量管理。

3 醫(yī)療器械生物學(xué)試驗(yàn)融入GLP管理的實(shí)施要點(diǎn)

3.1 組織機(jī)構(gòu)和人員

符合GLP的醫(yī)療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)應(yīng)建立完善的組織管理體系，配備機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量保證部門(mén)、專(zhuān)題負(fù)責(zé)人和相應(yīng)的工作人員。他們采用分工負(fù)責(zé)制，是一個(gè)有機(jī)的整體[6]。

表1 ISO/IEC 17025與GLP在試驗(yàn)過(guò)程管理方面的主要差別Tab.1 The main diあerence between ISO/IEC 17025 and GLP in the text process management

3.1.1 機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人（FM）

研究機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人（FM）是全面負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)運(yùn)行管理的崗位，對(duì)確保研究工作的科學(xué)性、合理性、GLP遵循性負(fù)有全面的管理責(zé)任。作為醫(yī)療器械GLP機(jī)構(gòu)的FM，應(yīng)負(fù)責(zé)統(tǒng)籌人員安排、培訓(xùn)計(jì)劃、資源分配、儀器設(shè)備、試驗(yàn)材料、檔案管理等工作，以保障研究工作的順利開(kāi)展，并對(duì)醫(yī)療器械研究數(shù)據(jù)、結(jié)果、結(jié)論和總結(jié)報(bào)告的科學(xué)性和真實(shí)性負(fù)有法律和行政方面的責(zé)任。

3.1.2 質(zhì)量保證部門(mén)（QAU）

質(zhì)量保證部門(mén)（QAU）是醫(yī)療器械生物學(xué)試驗(yàn)貫徹、執(zhí)行GLP的關(guān)鍵。符合GLP要求的醫(yī)療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)應(yīng)設(shè)立獨(dú)立的QAU，由其負(fù)責(zé)制定質(zhì)量保證計(jì)劃，管理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，進(jìn)行基于研究、基于設(shè)施、基于過(guò)程的質(zhì)量檢查，以及審查試驗(yàn)方案及總結(jié)報(bào)告等工作。質(zhì)量保證人員（QA）不僅要熟悉醫(yī)療器械的試驗(yàn)項(xiàng)目、試驗(yàn)方法、檢測(cè)技術(shù)等方面的知識(shí)，還要求精通GLP原則及其實(shí)施細(xì)則和檢查要求。

3.1.3 專(zhuān)題負(fù)責(zé)人（SD）

ISO/IEC 17025并不要求任命專(zhuān)題負(fù)責(zé)人（SD），而按照GLP要求，F(xiàn)M應(yīng)針對(duì)每個(gè)試驗(yàn)項(xiàng)目指定相應(yīng)的SD。SD在試驗(yàn)開(kāi)始前應(yīng)充分了解被檢器械的材料特性、組成結(jié)構(gòu)、臨床使用等相關(guān)背景資料，謹(jǐn)慎制定試驗(yàn)計(jì)劃和試驗(yàn)方案，并確保相關(guān)人員了解試驗(yàn)方案并嚴(yán)格按照方案進(jìn)行試驗(yàn)。在試驗(yàn)開(kāi)展過(guò)程中應(yīng)及時(shí)掌握試驗(yàn)進(jìn)度，確保及時(shí)、準(zhǔn)確、完整地記錄原始記錄。另外，SD還要及時(shí)處理QAU提出的問(wèn)題，保證試驗(yàn)操作的GLP符合性。試驗(yàn)結(jié)束后負(fù)責(zé)收集試驗(yàn)記錄和數(shù)據(jù)、綜合分析試驗(yàn)結(jié)果并撰寫(xiě)總結(jié)報(bào)告。

3.2 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）

標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）是指書(shū)面的操作程序，是為了保證醫(yī)療器械生物學(xué)試驗(yàn)每一個(gè)工作環(huán)節(jié)都能按要求有效實(shí)施和完成而制定的書(shū)面文件。ISO/IEC 17025中的質(zhì)量手冊(cè)與GLP中的SOP類(lèi)似，但I(xiàn)SO/IEC 17025未對(duì)質(zhì)量手冊(cè)的具體內(nèi)容作出詳細(xì)規(guī)定，而GLP則對(duì)SOP內(nèi)容有詳細(xì)的要求。符合GLP要求的醫(yī)療器械生物學(xué)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)根據(jù)GLP原則并結(jié)合檢驗(yàn)業(yè)務(wù)需要制定一套完善的SOP，以確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性和一致性。由于大部分醫(yī)療器械生物學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目涉及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的使用，除了制定一般管理性的SOP，還需特別注重完善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物設(shè)施運(yùn)行、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼養(yǎng)管理及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)操作等方面SOP的建立。

3.3 試驗(yàn)方案

與ISO/IEC 17025質(zhì)量體系下按標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行檢驗(yàn)不同， GLP要求每項(xiàng)研究開(kāi)始前，均應(yīng)起草一份試驗(yàn)方案，由QAU審查并經(jīng)SD批準(zhǔn)后生效，試驗(yàn)相關(guān)人員及部門(mén)應(yīng)嚴(yán)格按照試驗(yàn)方案進(jìn)行操作。醫(yī)療器械生物學(xué)試驗(yàn)主要參照GB/T 16886（ISO 10993）系列標(biāo)準(zhǔn)來(lái)進(jìn)行，其中的細(xì)胞毒性試驗(yàn)、刺激類(lèi)試驗(yàn)、急性全身毒性試驗(yàn)等試驗(yàn)項(xiàng)目，由于試驗(yàn)周期短，多采用廣泛使用的、常規(guī)的技術(shù)方法，且試驗(yàn)開(kāi)展的頻率較高，可考慮采用標(biāo)準(zhǔn)方案的方式[7]。即在機(jī)構(gòu)內(nèi)可參照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)預(yù)先生效一份標(biāo)準(zhǔn)方案供常規(guī)試驗(yàn)使用，而不必針對(duì)每項(xiàng)試驗(yàn)起草試驗(yàn)方案。對(duì)于亞慢性/慢性全身毒性、植入后局部反應(yīng)等標(biāo)準(zhǔn)中未作出統(tǒng)一方法要求的試驗(yàn)項(xiàng)目，則可在標(biāo)準(zhǔn)方案的基礎(chǔ)上，結(jié)合試驗(yàn)樣品的理化特性及臨床使用特點(diǎn)來(lái)制定適合的方案。

3.4 儀器設(shè)備與設(shè)施

對(duì)于儀器設(shè)備的管理，ISO/IEC 17025與GLP在原則上基本一致。但針對(duì)試驗(yàn)設(shè)施，GLP中提出了更為詳細(xì)的要求：

（1）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物設(shè)施。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物設(shè)施應(yīng)能滿(mǎn)足檢測(cè)需要，并能根據(jù)所飼養(yǎng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生理需要調(diào)控溫濕度、壓差、通風(fēng)和照明燈環(huán)境條件。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物設(shè)施的條件應(yīng)當(dāng)與所使用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物級(jí)別相符，布局合理，具備檢疫和患病動(dòng)物的隔離、治療設(shè)施，具備清洗消毒設(shè)施，具備飼料、墊料、籠具及其他實(shí)驗(yàn)用品的存放設(shè)施，能避免實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)、受試物、廢棄物等之間發(fā)生相互污染。

（2）供試品保管、制備設(shè)施。檢測(cè)機(jī)構(gòu)對(duì)于供試品的接收、保管及制備需設(shè)立獨(dú)立房間或區(qū)域，相關(guān)設(shè)施應(yīng)滿(mǎn)足不同供試品對(duì)于貯藏條件的要求，以確保供試品的穩(wěn)定性。對(duì)于醫(yī)療器械的生物學(xué)試驗(yàn)，考慮到產(chǎn)品加工過(guò)程中的添加劑、殘留物、滅菌方式等都可能在臨床使用中對(duì)人體健康產(chǎn)生影響，因此，試驗(yàn)中多采用器械成品作為試驗(yàn)樣品。而由于大部分器械已作滅菌處理，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)具備超凈工作臺(tái)等無(wú)菌操作設(shè)施，以避免供試品在制備過(guò)程中受到污染。

（3）檔案保管設(shè)施。GLP要求對(duì)于檔案資料應(yīng)具有相應(yīng)的保管設(shè)施，以防止未經(jīng)授權(quán)批準(zhǔn)的人員接觸檔案。計(jì)算機(jī)化的檔案設(shè)施應(yīng)具有阻止未經(jīng)授權(quán)訪問(wèn)和病毒防護(hù)等安全措施。檔案保管設(shè)施還需具備能有效控制火、水、蟲(chóng)、鼠、電力中斷等危害因素的設(shè)備。

（4）試驗(yàn)廢棄物收集和處置設(shè)施。區(qū)別于一般的化學(xué)實(shí)驗(yàn)，醫(yī)療器械生物學(xué)試驗(yàn)中除了會(huì)產(chǎn)生化學(xué)廢液，還有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物尸體、染血實(shí)驗(yàn)用品、注射器、針頭等醫(yī)療廢棄物。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)具備收集和處置試驗(yàn)廢棄物的實(shí)施，對(duì)于不在機(jī)構(gòu)內(nèi)處置的廢棄物，應(yīng)具備暫存或轉(zhuǎn)運(yùn)的條件。

3.5 試驗(yàn)材料

3.5.1 樣品和對(duì)照品的使用和管理

根據(jù)GLP要求，每一批受試物和對(duì)照品的理化性質(zhì)均應(yīng)記錄。對(duì)于醫(yī)療器械的生物學(xué)試驗(yàn)而言，其關(guān)鍵就是要對(duì)試驗(yàn)樣品的化學(xué)表征相關(guān)信息，如器械生產(chǎn)過(guò)程中的加工助劑和殘留物、釋放物質(zhì)和分解產(chǎn)物的可能性以及材料的組成鑒別等進(jìn)行收集并記錄[8]。另外，受試物和對(duì)照品應(yīng)有專(zhuān)人保管，有完善的接收、登記和分發(fā)的手續(xù)。對(duì)于試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的研究，如重復(fù)毒性試驗(yàn)，所使用的每一批浸提液或樣品均應(yīng)當(dāng)留取足夠的樣本，以備重新分析的需要，并在試驗(yàn)完成后作為檔案予以歸檔保存。

3.5.2 樣品制備

GLP要求樣品制備過(guò)程應(yīng)有詳細(xì)的記錄。醫(yī)療器械生物學(xué)試驗(yàn)與直接評(píng)價(jià)主要化學(xué)成分的毒性試驗(yàn)不同，由于樣品通常由多種原材料構(gòu)成，對(duì)其進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)時(shí)多使用原材料或樣品浸提液作為受試物，且有些器械不能整體用于浸提液的制備。因此，在樣品制備時(shí)應(yīng)詳細(xì)記錄試驗(yàn)材料的選擇部位和選擇依據(jù)、處理方法、所采用的浸提條件等信息。

關(guān)于樣品浸提液的制備，GB/T 16886.12《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第12部分：樣品制備和參照材料》給出了推薦的浸提介質(zhì)、浸提比例及浸提條件。但由于浸提本身是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，受多方面因素的影響，且多數(shù)情況下，器械材料中所含的毒性物質(zhì)、其溶出性和穩(wěn)定性多數(shù)也屬未知，因此，理論上并不存在適用于所有材料的高效率的浸提液制備方法。符合GLP的醫(yī)療器械生物學(xué)試驗(yàn)，應(yīng)針對(duì)樣品特性選擇合適的浸提條件，還需記錄具體的浸提開(kāi)始時(shí)間、浸提結(jié)束時(shí)間，及自浸提結(jié)束到染毒結(jié)束的時(shí)間，以保證其在試驗(yàn)使用過(guò)程中的穩(wěn)定性。GLP對(duì)樣品濃度的均一性和穩(wěn)定性也有要求，對(duì)于醫(yī)療器械生物學(xué)試驗(yàn)，應(yīng)考慮進(jìn)行浸提率確認(rèn)試驗(yàn)，以保證可溶出物能得到盡可能大的毒性暴露。

3.6 試驗(yàn)系統(tǒng)

醫(yī)療器械生物學(xué)試驗(yàn)中的試驗(yàn)系統(tǒng)主要包括實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和細(xì)胞，它們是生物學(xué)試驗(yàn)的重要硬件條件之一，其質(zhì)量直接關(guān)系著試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。因此，符合GLP要求的醫(yī)療器械生物學(xué)試驗(yàn)，應(yīng)重視實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和細(xì)胞的質(zhì)量管理。

醫(yī)療器械生物學(xué)試驗(yàn)中的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用應(yīng)按照GB/T 16886.2-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第2部分：動(dòng)物福利要求》[9]的規(guī)定，并遵循“3R”原則。在試驗(yàn)方案實(shí)施前，應(yīng)得到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的來(lái)源、送達(dá)日期、數(shù)量、健康情況等信息應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)記錄。新購(gòu)入動(dòng)物應(yīng)進(jìn)行隔離檢疫，患病動(dòng)物應(yīng)及時(shí)給予隔離、治療等處理[9]。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物所處的環(huán)境及相關(guān)用具應(yīng)定期清潔消毒，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的飼料、墊料、飲水應(yīng)定期檢驗(yàn)以確保其符合營(yíng)養(yǎng)或污染控制標(biāo)準(zhǔn)，其檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)作為原始記錄歸檔保存。對(duì)于醫(yī)療器械生物學(xué)試驗(yàn)中所使用的細(xì)胞資源，應(yīng)詳細(xì)記錄其來(lái)源、數(shù)量、質(zhì)量屬性、接收日期等信息，并在合適的環(huán)境條件下保存和操作使用。使用前應(yīng)當(dāng)開(kāi)展適用性評(píng)估，如出現(xiàn)細(xì)胞狀態(tài)不能滿(mǎn)足試驗(yàn)要求等情況應(yīng)給予適當(dāng)處理并重新評(píng)估其使用性。

3.7 資料檔案

ISO/IEC 17025并未對(duì)試驗(yàn)資料的歸檔提出明確要求，而根據(jù)GLP要求，專(zhuān)題負(fù)責(zé)人應(yīng)確保包括試驗(yàn)方案原件、原始數(shù)據(jù)、標(biāo)本、檢測(cè)報(bào)告、留樣受試物和對(duì)照品、總結(jié)報(bào)告原件以及試驗(yàn)相關(guān)的各種文件按SOP的規(guī)定及時(shí)歸檔。其他不屬于研究檔案范疇的資料，如質(zhì)量檢查記錄、人員檔案、環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)等，應(yīng)規(guī)定其具體歸檔事項(xiàng)及負(fù)責(zé)人員。

4 結(jié)語(yǔ)

目前，醫(yī)療器械GLP已在國(guó)際上廣泛實(shí)行，而我國(guó)由于對(duì)醫(yī)療器械的監(jiān)管起步較晚，其法律法規(guī)建立尚不完善，如今尚未強(qiáng)制要求醫(yī)療器械生物學(xué)試驗(yàn)按照GLP開(kāi)展，也尚未頒布適用于醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的GLP法規(guī)。這不僅影響了我國(guó)醫(yī)療器械臨床前研究數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、有效性及可溯源性，同時(shí)也阻礙了我國(guó)醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)與國(guó)際接軌的步伐。因此，建立并實(shí)行醫(yī)療器械GLP是醫(yī)療器械規(guī)范化管理的重要一步，是保證醫(yī)療器械生物學(xué)試驗(yàn)質(zhì)量的重要舉措。目前，我國(guó)大部分醫(yī)療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)執(zhí)行ISO/IEC 17025質(zhì)量體系，其與GLP有相同之處也存在差異性。將GLP的通用原則融入醫(yī)療器械生物學(xué)試驗(yàn)的質(zhì)量管理當(dāng)中，有利于完善醫(yī)療器械生物學(xué)試驗(yàn)的質(zhì)量管理，也有助于為我國(guó)實(shí)行醫(yī)療器械GLP打好基礎(chǔ)。