胡憲清 傅慎文 程鍵

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療是急性ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）最有效的再灌注治療方式[1]。然而，缺血心肌在接受再灌注治療后，可發(fā)生心律失常、心肌舒縮功能障礙、代謝異常以及心肌超微結(jié)構(gòu)的改變，即心肌缺血再灌注損傷[2]。缺血后適應(yīng)改善可減少心肌梗死面積，改善左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF），降低心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)[3-6]。但新近的研究未能證實(shí)缺血后適應(yīng)的裨益[7-8]。本項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)缺血后適應(yīng)對(duì)接受直接PCI治療的STEMI患者心功能及預(yù)后的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月至2015年3月金華市中心醫(yī)院心內(nèi)科行直接PCI治療的STEMI患者164例。采用Excel軟件按1∶1比率將患者分為缺血后適應(yīng)組和對(duì)照組。STEMI診斷參照第三版心肌梗死全球統(tǒng)一定義[9]。直接PCI指征參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[10]。納入標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病至就診時(shí)間＜12h；年齡＞18歲；冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)梗死相關(guān)血管（infarction-related artery，IRA）血流為心肌梗死溶栓治療（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流0～1級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往發(fā)生心肌梗死；造影時(shí)IRA已有TIMI1級(jí)以上血流或存在側(cè)支循環(huán)；心源性休克；左主干為IRA。

1.2 方法

1.2.1 治療 所有患者如無禁忌證均給予阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素、他汀類、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療。由手術(shù)者決定是否應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑、血栓抽吸、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）、直接支架以及是否后擴(kuò)張。缺血后適應(yīng)組在IRA恢復(fù)TIMI3級(jí)血流后1min 內(nèi)在病變處 4～6atm（1atm=101.325kPa）充盈原先的預(yù)擴(kuò)球囊使IRA閉塞30s（如直接支架則用支架球囊），再回抽球囊灌注IRA30s，循環(huán)4次[6]。如后適應(yīng)過程出現(xiàn)需要緊急處理的臨床情況則中止操作。對(duì)照組開通IRA恢復(fù)TIMI3級(jí)血流4min內(nèi)不給予其它干預(yù)。觀察術(shù)中惡性心律失常、無復(fù)流、夾層發(fā)生情況。記錄冠狀動(dòng)脈病變、IRA、術(shù)前及術(shù)后TIMI血流、缺血時(shí)間（發(fā)病至血管開通時(shí)間）、植入支架個(gè)數(shù)、長(zhǎng)度、直徑、后擴(kuò)張壓力。

1.2.2 觀察指標(biāo) 所有患者均經(jīng)仔細(xì)詢問病史和體格檢查。記錄年齡、性別、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、腦卒中、吸煙、既往PCI、Killip分級(jí)、肌鈣蛋白I峰值、血脂、血糖、肌酐、藥物治療等基線資料。主要觀察終點(diǎn)為心力衰竭（住院期間急性左心衰竭或因心力衰竭住院），次要終點(diǎn)觀察指標(biāo)包括發(fā)生主要心血管不良事件（major adverse cardiac events，MACE）、血漿腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平和LVEF水平。MACE定義為死亡、心力衰竭、非致死性心肌梗死、靶血管再次血運(yùn)重建（TVR）、明確的支架內(nèi)血栓（造影或病理證實(shí)的支架內(nèi)血栓）的復(fù)合終點(diǎn)。BNP水平測(cè)試時(shí)間點(diǎn)為入院即刻，術(shù)后7d、1年；選擇美國(guó)BIOSITE（博適）公司Triage診斷儀，測(cè)定BNP的血樣本從外周靜脈中采取，立即放入依地酸鈣鈉抗凝試管中，儲(chǔ)存于2～6℃冰箱中，在4h內(nèi)測(cè)定，測(cè)定時(shí)樣本和試紙均處于常溫下。LVEF測(cè)定時(shí)間點(diǎn)為術(shù)后7d、1年；由指定醫(yī)師使用HPSONOS 5500多普勒超聲診斷儀以Simpson法測(cè)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 缺血后適應(yīng)組和對(duì)照組各失訪2例，最終完成隨訪患者160例。兩組患者一般資料比較見表1。

由表1可見，缺血后適應(yīng)組女性患者比例較對(duì)照組低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組年齡、冠心病危險(xiǎn)因素、KillipⅢ級(jí)比例、肌鈣蛋白I峰值、血脂、空腹血糖、術(shù)前 BNP、肌酐、ACEI/ARB、β受體阻滯劑比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組患者冠狀動(dòng)脈病變及PCI資料比較 見表2。

由表2可見，兩組IRA為前降支、合并非IRA病變、造影時(shí)TIMI血流、缺血時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。對(duì)照組因心力衰竭經(jīng)藥物、無創(chuàng)輔助通氣效果欠佳植入IABP1例。兩組患者術(shù)中使用Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑、直接支架、支架數(shù)量、長(zhǎng)度和直徑、后擴(kuò)張比例及最大后擴(kuò)張壓力、術(shù)后TIMI血流Ⅲ級(jí)比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。缺血后適應(yīng)組發(fā)生術(shù)中惡性心律失常3例（造影時(shí)發(fā)生心室顫動(dòng)，除顫成功2例，擴(kuò)張后出現(xiàn)一過性三度房室傳導(dǎo)阻滯1例）。對(duì)照組心室顫動(dòng)2例，分別于導(dǎo)絲通過病變和球囊預(yù)擴(kuò)張后發(fā)生，除顫成功。缺血后適應(yīng)組無復(fù)流2例，對(duì)照組無復(fù)流1例，均為后擴(kuò)張后發(fā)生，經(jīng)抽吸導(dǎo)管冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射硝酸甘油、維拉帕米后恢復(fù)TIMIⅢ級(jí)血流。兩組均未出現(xiàn)C型和D型夾層。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者冠狀動(dòng)脈病變及PCI資料比較

2.3 兩組患者BNP、LVEF、心力衰竭和MACE比較見表3。

由表3可見，缺血后適應(yīng)組住院天數(shù)少于對(duì)照組，住院期間急性左心衰竭和MACE發(fā)生率低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。缺血后適應(yīng)組術(shù)后7d血漿BNP水平低于對(duì)照組，LVEF高于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組住院期間均未發(fā)生死亡、再次心肌梗死、TVR和明確的支架內(nèi)血栓。缺血后適應(yīng)組術(shù)后1年心力衰竭事件發(fā)生率、MACE發(fā)生率均低于對(duì)照組，其中兩組心力衰竭事件發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。缺血后適應(yīng)組術(shù)后1年血漿BNP水平仍低于對(duì)照組，LVEF提高更為顯著，與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組術(shù)后1年死亡、非致死性心肌梗死、支架內(nèi)血栓、TVR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表3 兩組患者BNP、LVEF、心力衰竭和MACE比較

3 討論

本研究入選發(fā)病12h內(nèi)的STEMI患者，以急性左心衰竭或因心力衰竭入院、血漿BNP、LVEF等客觀指標(biāo)評(píng)價(jià)心功能。發(fā)現(xiàn)與常規(guī)PCI相比，缺血后適應(yīng)可顯著減少接受直接PCI治療的STEMI患者心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)，降低血漿BNP水平，改善LVEF，上述效應(yīng)至隨訪1年時(shí)仍持續(xù)存在。

近年來STEMI的治療取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但病死率和心力衰竭發(fā)病率仍居高不下[11]。直接PCI治療是縮小梗死面積，降低心力衰竭和死亡風(fēng)險(xiǎn)最有效的治療方式[1]。然而，缺血心肌在接受再灌注治療后，可發(fā)生心律失常、心肌舒縮功能障礙、代謝異常以及心肌超微結(jié)構(gòu)的改變，即心肌缺血再灌注損傷，部分抵消了直接PCI的獲益[2]。2003年Zhao等[12]首次在犬急性心肌梗死在體模型上證實(shí)缺血后適應(yīng)能減少梗死面積，其保護(hù)強(qiáng)度與缺血預(yù)適應(yīng)相當(dāng)。2005年Staat等[3]首次在臨床研究中證實(shí)缺血后適應(yīng)可以降低心肌梗死面積。與缺血預(yù)適應(yīng)相比，缺血后適應(yīng)更具操作性和潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值，為STEMI再灌注治療提供了新的補(bǔ)充，成為近年來研究的熱點(diǎn)。截至目前，關(guān)于缺血后適應(yīng)是否改善STEMI患者預(yù)后的研究結(jié)果報(bào)道不一[4-8，13]。其原因考慮與入選標(biāo)準(zhǔn)、是否使用血栓抽吸、后適應(yīng)方案、樣本含量及隨訪時(shí)間有關(guān)。

多數(shù)關(guān)于缺血后適應(yīng)的臨床研究樣本量較小，近期發(fā)表的薈萃分析認(rèn)為缺血后適應(yīng)能改善LVEF，降低心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。遺憾的是，較大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究并不支持這一結(jié)論（700例及272例）[16-17]，但隨訪時(shí)間較短（分別為1月和4個(gè)月）。DANAMI3-iPOST研究是迄今為止樣本量最大（1 234例）、隨訪時(shí)間最長(zhǎng)（平均隨訪38個(gè)月）的關(guān)于缺血后適應(yīng)的多中心隨機(jī)對(duì)照研究，采用30s×4方案。發(fā)現(xiàn)缺血后適應(yīng)未能降低全因死亡和因心力衰竭住院的聯(lián)合終點(diǎn)，對(duì)替代終點(diǎn)如梗死面積、ST段壓低幅度、心肌挽救亦無影響。但后適應(yīng)組LVEF顯著改善（52.7%vs 50.8%，P=0.05），尤其當(dāng)IRA為前降支時(shí)更為明顯（49.5%vs 45.9%，P=0.04）[13]。筆者指出缺血后適應(yīng)操作必須在恢復(fù)灌注后再進(jìn)行，而此時(shí)再灌注損傷已經(jīng)發(fā)生。遠(yuǎn)程缺血后適應(yīng)或者兩者的結(jié)合可能更有助于降低再灌注損傷[18-19]。本研究缺血后適應(yīng)組LVEF顯著改善，和DANAMI 3-iPOST研究一致。但本組資料顯示缺血后適應(yīng)降低心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)，和DANAMI3-iPOST研究結(jié)果不一。其原因可能與兩者IRA為前降支比例差異有關(guān)：DANAMI3-iPOST研究中前降支為IRA比例為37.5%，本文為46.4%。前降支供血范圍大，閉塞后發(fā)生心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)更高，對(duì)前降支進(jìn)行缺血后適應(yīng)操作可能臨床獲益更顯著（該研究中IRA為前降支的患者LVEF改善更為顯著亦支持這一觀點(diǎn)）。

關(guān)于后適應(yīng)處理的最佳方案目前尚無定論。通常阻斷IRA時(shí)間常為30s或60s，一般由3～4個(gè)循環(huán)組成。30s方案能避免心肌組織pH值劇烈波動(dòng)，減少活性氧簇的合成[20]。亦有學(xué)者認(rèn)為短時(shí)間阻斷IRA方案比較適用于小動(dòng)物，而長(zhǎng)時(shí)間阻斷方案更適用于大的物種[21]。我們采用和Lonborg一致的30s×4的后適應(yīng)方案，后者報(bào)道缺血后適應(yīng)顯著降低心力衰竭發(fā)生率，值得一提的是該研究為更好的模擬臨床實(shí)際，未除外梗死前心絞痛、有側(cè)支循環(huán)、陳舊性心肌梗死、既往PCI的患者，而上述因素可能降低后適應(yīng)的獲益[6]。而采用60s×4方案的研究未證實(shí)缺血后適應(yīng)的益處[7，16-17，22]，提示 30s×4 可能優(yōu)于60s×4方案。

有學(xué)者認(rèn)為血栓抽吸可能延誤后適應(yīng)處理[7，22]，因后者要求在IRA恢復(fù)TIMI3級(jí)血流后1min內(nèi)在病變處用球囊阻斷血流。本研究中70%患者進(jìn)行血栓抽吸，提示本組大部分患者病變血栓負(fù)荷重。血栓抽吸可防止遠(yuǎn)端栓塞，改善心肌灌注，盡管未能改善總體臨床預(yù)后，但可顯著降低1年心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)[23]。我們認(rèn)為血栓抽吸后進(jìn)行后適應(yīng)處理是切實(shí)可行的，而且薈萃分析提示缺血后適應(yīng)降低心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)的作用在使用血栓抽吸時(shí)更為顯著[15]。

血漿BNP是由心室肌細(xì)胞合成及分泌的一種利鈉激素，大量研究表明BNP可作為心力衰竭的血漿標(biāo)志物。早在2008年歐洲心臟病協(xié)會(huì)提出的心力衰竭指南已將血漿BNP水平作為心力衰竭診斷的客觀指標(biāo)[24]。急性心肌梗死后，由于心室壁張力增加和左心室重塑，心室BNP分泌持續(xù)升高，且升高程度和心肌缺血的嚴(yán)重程度一致，其水平能較好地反映左心室功能和梗死面積[25-26]，BNP顯著升高提示預(yù)后不良[27]。直接PCI治療較溶栓顯著降低STEMI患者血漿BNP水平[28]。目前未見關(guān)于缺血后適應(yīng)對(duì)STEMI患者BNP水平影響的相關(guān)研究。本文兩組患者術(shù)前血漿BNP水平無明顯差異，術(shù)后7d缺血后適應(yīng)組BNP顯著低于對(duì)照組，至隨訪1年時(shí)上述差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。考慮缺血后適應(yīng)可減輕心肌再灌注損傷，改善心肌缺血，持續(xù)抑制心室重構(gòu)，降低室壁張力，抑制或中斷了產(chǎn)生BNP的強(qiáng)烈信號(hào)刺激，減少心室肌細(xì)胞BNP的合成和分泌，外周血BNP水平顯著下降。

本文不足之處在于：（1）樣本量偏小，但基線資料較為均衡，可部分抵消樣本量小導(dǎo)致的偏倚；（2）未評(píng)價(jià)心肌梗死面積；（3）隨訪1年時(shí)部分患者BNP和LVEF資料缺失，兩組缺失比例差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，仍會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定影響；（4）后適應(yīng)組患者平均年齡為62歲，盡管我們前期研究證實(shí)直接PCI在高齡患者（年齡≥75歲）中的有效性和安全性[29]，但缺血后適應(yīng)在高齡人群中的應(yīng)用有待進(jìn)一步探討。

通過本研究我們認(rèn)為缺血后適應(yīng)能改善STEMI患者心功能，減少心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)，總體MACE事件有降低趨勢(shì)。大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將有助于進(jìn)一步明確缺血后適應(yīng)的臨床價(jià)值。