閆雙雙

摘 要：近年，國(guó)內(nèi)藥企與國(guó)外藥企或研發(fā)機(jī)構(gòu)合作增多，通過(guò)引進(jìn)國(guó)外技術(shù)迅速豐富企業(yè)產(chǎn)品線(xiàn)。本文對(duì)進(jìn)口化學(xué)仿制藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓至中國(guó)境內(nèi)的幾種路徑進(jìn)行分析，包括已有《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》的藥品通過(guò)“518號(hào)文件”、近期出臺(tái)的生產(chǎn)場(chǎng)地變更意見(jiàn)稿進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)讓?zhuān)硟?nèi)企業(yè)引進(jìn)技術(shù)進(jìn)行申報(bào)。

關(guān)鍵詞：進(jìn)口化學(xué)仿制藥；技術(shù)轉(zhuǎn)讓?zhuān)粓?chǎng)地變更；仿制藥

1 按518號(hào)文件技術(shù)轉(zhuǎn)讓

1.1 法規(guī)依據(jù)

《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理規(guī)定》（簡(jiǎn)稱(chēng)“518號(hào)文件”）第九條“屬于下列情形之一的，可以申請(qǐng)藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓?zhuān)海ㄈ┮勋@得《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》的品種，其生產(chǎn)技術(shù)可以由原進(jìn)口藥品注冊(cè)申請(qǐng)人轉(zhuǎn)讓給境內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)?！?/p>

1.2 技術(shù)轉(zhuǎn)讓過(guò)程中需重點(diǎn)關(guān)注的要求

518號(hào)文件要求技術(shù)轉(zhuǎn)讓過(guò)程中一些條件應(yīng)保持一致：

（1）受讓方的藥品處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)主要設(shè)備和條件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)中質(zhì)量控制方法等應(yīng)當(dāng)與轉(zhuǎn)讓方一致，不應(yīng)發(fā)生原料藥來(lái)源、輔料種類(lèi)、用量和比例，以及生產(chǎn)工藝和工藝參數(shù)等影響藥品質(zhì)量的變化。

（2）受讓方的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)當(dāng)與轉(zhuǎn)讓方的生產(chǎn)規(guī)模相匹配，受讓方生產(chǎn)規(guī)模的變化超出轉(zhuǎn)讓方原規(guī)模十倍或小于原規(guī)模十分之一的，應(yīng)當(dāng)重新對(duì)生產(chǎn)工藝相關(guān)參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證資料連同申報(bào)資料一并提交。

（3）直接接觸藥品的包裝材料和容器一般不得變更。

1.3 是否需進(jìn)行臨床試驗(yàn)

518號(hào)文件未明確何種情形需要開(kāi)展臨床試驗(yàn)，在文件中提到“需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，發(fā)給《藥物臨床試驗(yàn)批件》”。

1.4 按518號(hào)文件技術(shù)轉(zhuǎn)讓流程

（1）轉(zhuǎn)讓雙方進(jìn)行技術(shù)交接，受讓方進(jìn)行工藝驗(yàn)證/藥學(xué)研究。

（2）受讓方申報(bào)總局審評(píng)中心。

（3）技術(shù)審評(píng)。

（4）必要時(shí)，國(guó)家局發(fā)臨床試驗(yàn)批件，受讓方需開(kāi)展臨床試驗(yàn)，若無(wú)需開(kāi)展臨床試驗(yàn)，審評(píng)通過(guò)后，發(fā)補(bǔ)充申請(qǐng)批件。

2 按藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更意見(jiàn)稿進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)讓

2.1 法規(guī)依據(jù)

2017年10月17日總局辦公廳公開(kāi)征求《藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更簡(jiǎn)化注冊(cè)審批管理規(guī)定（征求意見(jiàn)稿）》及《藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)；2018年3月21日總局發(fā)布《藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更注冊(cè)審批管理規(guī)定（征求意見(jiàn)稿）》。意見(jiàn)稿將藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓劃歸至藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的范疇，該意見(jiàn)稿實(shí)施后518號(hào)文件將廢止。

2.2 變更類(lèi)別

依據(jù)2017年意見(jiàn)稿附件2，無(wú)菌制劑的技術(shù)轉(zhuǎn)讓屬重大變更，普通非無(wú)菌制劑屬中度變更的可能性較大。對(duì)于重度變更，意見(jiàn)稿中要求結(jié)合藥品特性，必要時(shí)需考慮是否進(jìn)行人體生物等效性研究和/或臨床試驗(yàn)。因此對(duì)于微乳、緩控釋等特殊制劑的技術(shù)轉(zhuǎn)讓?zhuān)锌赡芤筮M(jìn)行臨床試驗(yàn)。

（參考2008年《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》對(duì)進(jìn)口藥品產(chǎn)地變更的要求：對(duì)于全身給藥的緩釋/控釋等特殊制劑、治療窗窄和治療指數(shù)低的藥物的普通口服固體制劑，由于變更藥品生產(chǎn)的產(chǎn)地可能對(duì)藥品產(chǎn)生較顯著的影響，需進(jìn)行比較全面的研究和驗(yàn)證工作，需考慮進(jìn)行人體生物等效性研究和/或臨床試驗(yàn)。其他制劑則一般不需要進(jìn)行生物等效性研究。如申請(qǐng)免除生物等效性研究，應(yīng)有充足的理由和依據(jù)，進(jìn)行翔實(shí)的研究和分析。如無(wú)法進(jìn)行生物等效性研究，可考慮進(jìn)行臨床試驗(yàn)。）

國(guó)家局鼓勵(lì)申請(qǐng)人在開(kāi)展生產(chǎn)場(chǎng)地變更前就可比性研究方案設(shè)計(jì)等內(nèi)容與藥品審評(píng)單位進(jìn)行溝通交流。

2.3 限制條件

2.3.1 質(zhì)量等同性原則

依據(jù)2017年意見(jiàn)稿附件2，生產(chǎn)場(chǎng)地變更前后的藥品質(zhì)量應(yīng)當(dāng)?shù)韧?，一般情況下，生產(chǎn)場(chǎng)地的變更不應(yīng)改變藥品的處方工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)，新場(chǎng)地的藥品原料藥來(lái)源、直接接觸藥品的包裝材料和容器等應(yīng)與原場(chǎng)地保持一致，通過(guò)對(duì)變更前后藥品關(guān)鍵工藝控制參數(shù)的對(duì)比研究和分析，判定變更前后藥品質(zhì)量是否等同，必要時(shí)需進(jìn)行等效性研究。

2.3.2 參比藥品的選擇

依據(jù)2017年意見(jiàn)稿附件2，對(duì)于化學(xué)藥品，作為生產(chǎn)場(chǎng)地變更前后質(zhì)量對(duì)比的參比藥品，新藥應(yīng)采用變更前生產(chǎn)的藥品，仿制藥應(yīng)采用原研藥品，需關(guān)注生產(chǎn)場(chǎng)地變更后生產(chǎn)的產(chǎn)品與參比藥品臨床是否等效。變更前已完成與原研藥品質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的藥品，可被采用作為質(zhì)量對(duì)比研究的參比藥品。

2.3.3 關(guān)于關(guān)聯(lián)變更

依據(jù)2017年意見(jiàn)稿附件3，藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更前后藥品處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)規(guī)模等應(yīng)當(dāng)保持一致，不應(yīng)發(fā)生原料藥來(lái)源、輔料種類(lèi)、用量和比例，以及生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)等影響藥品質(zhì)量的變化。

如有提高藥品質(zhì)量，并有利于控制安全性風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)變更，應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)的規(guī)定和技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究，并按《藥品注冊(cè)管理辦法》有關(guān)規(guī)定報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。

2.4 流程

對(duì)于中度變更，申請(qǐng)人向國(guó)家局遞交申請(qǐng)，30個(gè)工作日內(nèi)無(wú)異議即可實(shí)施變更，對(duì)于重大變更，需要國(guó)家局審批后方可實(shí)施。

2.4.1 藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更-中度變更流程

轉(zhuǎn)讓雙方工藝交接-受讓方藥學(xué)研究/工藝驗(yàn)證-受讓方向省所送檢3批樣品-受讓方申報(bào)國(guó)家局審評(píng)中心-30日內(nèi)無(wú)異議即可實(shí)施。

2.4.2 藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更-重大變更流程

該流程與按518號(hào)文件進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)讓基本一致，在征求意見(jiàn)稿中明確中度、重大變更需向省藥檢所報(bào)送3批樣品檢驗(yàn)。

3 引進(jìn)技術(shù)申報(bào)4類(lèi)仿制藥

普通口服固體制劑在穩(wěn)定性期間同時(shí)開(kāi)展BE試驗(yàn)計(jì)，對(duì)于微乳類(lèi)特殊制劑，審評(píng)中心曾發(fā)布電子刊物提出開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

普通口服固體制劑研發(fā)-申報(bào)流程：工藝交接/驗(yàn)證-藥學(xué)研究/BE試驗(yàn)-申報(bào)國(guó)家局-技術(shù)審評(píng)-審批發(fā)件。