李雪琴，方小正，盧正紅，陳敏，譚娟，朱永芳

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院老年科，江蘇 淮安 223300)

維生素D3(VitD3)是一種脂溶性維生素，是生命必需物質(zhì)。1，25-二羥維生素D3是VitD3的活性形式，其生理學(xué)作用廣泛，主要包括調(diào)節(jié)鈣磷代謝和骨代謝，參與組織增生、分化及凋亡，同時(shí)還與心腦血管及免疫系統(tǒng)反應(yīng)等密切相關(guān)。25羥維生素D3(25-OH-VitD3)是VitD3在人體血清中含量最多且最穩(wěn)定的代謝產(chǎn)物，臨床工作中通常采用測(cè)定25-OH-VitD3來反映體內(nèi)VitD3營(yíng)養(yǎng)狀況。VitD3不足或缺乏與許多疾病的發(fā)生相關(guān)，包括骨質(zhì)疏松、腎臟疾病、癌癥以及免疫相關(guān)疾病如1型糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化等。最近國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)25-OH-VitD3水平降低與慢性心力衰竭發(fā)病率增加相關(guān)[1]，低水平的25-OH-VitD3可以作為預(yù)測(cè)心力衰竭嚴(yán)重性及預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)[2]。本研究的目的主要是分析老年慢性心力衰竭患者血清25-OH-VitD3水平及其與預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2015年1月至2017年1月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院老年科住院的年齡≥65歲的老年慢性心力衰竭患者108例，其中男78例，女30例，年齡(77.36±6.68)歲，年齡范圍65～95歲。同時(shí)選取同期老年健康體檢者68例作為對(duì)照組，男50例，女18例，年齡(77.57±7.29)歲，年齡范圍65～99歲，兩組性別和年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。老年慢性心力衰竭組根據(jù)血清25-OH-VitD3水平分為A組(≥50 nmol·L-1)和B組(<50 nmol·L-1)。慢性心力衰竭的診斷符合WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)35例，Ⅲ～Ⅳ級(jí)73例。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肺栓塞；(2)6個(gè)月內(nèi)急性心肌梗死；(3)惡性腫瘤；(4)嚴(yán)重肝腎功能不全；(5)免疫系統(tǒng)及血液病；(6)嚴(yán)重感染或甲狀腺疾??；(7)服用影響鈣磷代謝藥物者。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)審批通過，患者均知情同意。

1.2方法(1)問卷調(diào)查：設(shè)計(jì)調(diào)查問卷，內(nèi)容包括一般情況、性別、年齡、既往病史、家族史、既往用藥等。(2)人體測(cè)量參數(shù)檢查：所有受試者清晨、空腹、免冠、單衣、脫鞋后測(cè)定身高和體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。在受試者休息5 min后，平臥位測(cè)右臂血壓，重復(fù)測(cè)3次，每次相隔2 min，取3次讀數(shù)的平均值記錄。(3)實(shí)驗(yàn)室檢查：所有受試者均采集空腹靜脈血10 mL，分別測(cè)定空腹血糖(FBG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、肌酐(Cr)、鈣(Ca)、磷(P)、甲狀旁腺激素(PTH)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP-5b)、氨基N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)及25-OH-VitD3，同日測(cè)定餐后2小時(shí)血糖(PBG)。采用羅氏Cobase601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀檢測(cè)血清25-OH-VitD3(德國(guó)羅氏診斷有限公司試劑盒)。NT-proBNP采用ELISA法測(cè)定(采用美國(guó)睿捷Nano-checker710快速定量免疫檢測(cè)系統(tǒng)測(cè)定)。血糖檢測(cè)采用血漿葡萄糖氧化酶法，血糖及其他生化指標(biāo)采用日本OLYMPUS AU2700測(cè)定。(4)心臟超聲檢查：采用飛利浦Sonos 5500型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率2.0～5.0 MHz，做常規(guī)心臟切面檢查，記錄左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)及左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)。

2 結(jié)果

2.1不同季節(jié)25-OH-VitD3水平變化老年慢性心力衰竭組與對(duì)照組兩組人群在不同季節(jié)所占百分?jǐn)?shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組人群血清25-OH-VitD3水平隨著季節(jié)變化有明顯差異，夏季25-OH-VitD3水平最高，春季最低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見圖1。

圖1 不同季節(jié)25-OH-VitD3水平變化

2.2老年慢性心力衰竭組與對(duì)照組臨床資料比較老年慢性心力衰竭組血清25-OH-VitD3水平為(44.62±17.42) nmol·L-1，顯著低于對(duì)照組(66.77±21.21) nmol·L-1(P<0.05)；同時(shí)老年慢性心力衰竭組的血清Ca水平顯著低于對(duì)照組，而收縮壓、NT-proBNP、PTH和TRACP-5b水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A組25-OH-VitD3和Ca水平顯著高于B組，NT-proBNP、TRACP-5b和PTH水平顯著低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而A、B兩組在年齡、性別比例、吸煙比例、BMI、SBP、DBP、FBG、PBG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、Cr及P水平方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 慢性心力衰竭組與對(duì)照組臨床資料比較

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05，bP<0.001；與A組比較，cP<0.05，dP<0.001

2.3不同25-OH-VitD3水平組慢性心力衰竭患者的資料比較A、B兩組在心力衰竭高危因素及急性期用藥方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，A組抗高血壓藥物使用率以及LVEF顯著高于B組，而心功能分級(jí)、LVEDD、LVESD及住院期間事件發(fā)生率顯著低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.4logistic回歸分析進(jìn)一步將慢性心力衰竭組按預(yù)后分為事件組(9例)和非事件組(99例)，非事件組的25-OH-VitD3水平為(46.51±16.92) nmol·L-1，事件組的25-OH-VitD3水平為(23.77±4.10) nmol·L-1，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。現(xiàn)以預(yù)后為因變量(1=發(fā)生心力衰竭事件，0=否)，以25-OH-VitD3、LVEF為自變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果： 25-OH-VitD3和LVEF是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中25-OH-VitD3與預(yù)后不良呈負(fù)相關(guān)(OR=0.798，95%CI=0.645～0.987，P=0.038)，LVEF也與預(yù)后不良呈負(fù)相關(guān)(OR=0.463，95%CI=0.232～0.925，P=0.029)。見表3。

表2 不同25-OH-VitD3水平組慢性心力衰竭患者臨床資料比較

表3 老年慢性心力衰竭患者預(yù)后的多因素logistic回歸分析

3 討論

人體維生素D(VitD)主要來源為皮膚中7-脫氫膽固醇在紫外線照射下轉(zhuǎn)變成前VitD3，并在皮膚熱能作用下，轉(zhuǎn)變成VitD3。VitD3進(jìn)人體循環(huán)中與VitD結(jié)合蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，在肝25羥化酶作用下，VitD3轉(zhuǎn)變?yōu)?5-OH-VitD3，接著25-OH-VitD3由肝經(jīng)血循環(huán)入腎，在PTH促進(jìn)下，由1α-羥化酶將其轉(zhuǎn)變成1，25-(OH)2-VitD3，即活性VitD3，通過作用于各組織中的VitD受體，調(diào)節(jié)多種靶基因的表達(dá)而發(fā)揮作用。當(dāng)局部的VitD3濃度增高時(shí)，可以抑制VitD3的形成，從而形成有效的反饋調(diào)節(jié)防止VitD3中毒。

研究顯示，國(guó)內(nèi)外25-OH-VitD3水平缺乏狀況日益明顯[3]，在老年人群中缺乏尤甚，可能與老年患者戶外活動(dòng)減少、食物攝入和皮膚合成減少、胃腸道吸收減少等綜合相關(guān)。本研究按Ralston等[4]推薦的標(biāo)準(zhǔn)，25-OH-VitD3< 50 nmol·L-1定義為不足。VitD3不足或缺乏與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，如敗血癥(細(xì)菌性、分枝桿菌及病毒)、心腦血管疾病、腫瘤等。血清25-OH-VitD3水平與營(yíng)養(yǎng)狀況、日照時(shí)間、氣候、飲食補(bǔ)充、地域等有關(guān)，其中最主要的為日照時(shí)間和防日照習(xí)慣等。本研究發(fā)現(xiàn)血清25-OH-VitD3水平隨著季節(jié)變化有明顯差異，夏季25-OH-VitD3水平最高，春季最低，考慮與夏季日照時(shí)間延長(zhǎng)及接觸日照時(shí)間增多相關(guān)，致使其皮膚合成VitD3的能力相對(duì)增強(qiáng)，胃腸道吸收能力改善，致體內(nèi)VitD3水平相對(duì)上升。

本研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，慢性心力衰竭組血清25-OH-VitD3和Ca水平降低，收縮壓、NT-proBNP、PTH和TRACP-5b水平增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與慢性心力衰竭組合并高血壓病、糖尿病等疾病增多，平素負(fù)重活動(dòng)減少、日照時(shí)間減少相關(guān)，與既往研究[2，5-6]顯示的25-OH-VitD3水平在慢性心力衰竭、心肌梗死及外周血管疾病患者中是降低的結(jié)果相一致。同時(shí)A組25-OH-VitD3和Ca水平顯著高于B組，NT-proBNP、TRACP-5b和PTH水平顯著低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組抗高血壓藥物使用率及LVEF高于B組，而心功能分級(jí)及LVEDD、LVESD、住院期間事件發(fā)生率顯著低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步的logistic回歸分析顯示，25-OH-VitD3與預(yù)后不良呈負(fù)相關(guān)。與既往研究顯示的低水平25-OH-VitD3可以增加心衰患者的死亡率[2]，25-OH-VitD3缺乏與人群的全因死亡率增加相關(guān)[7]等相符。

但目前對(duì)于低25-OH-VitD3引起慢性心力衰竭患者預(yù)后不良的具體機(jī)制暫不明確。既往有流行病學(xué)研究顯示，血清25-OH-VitD3缺乏與心血管疾病的高危因素如高血壓、糖耐量減退或2型糖尿病、炎癥等密切相關(guān)[8-10]，可能由于維生素D受體廣泛存在于全身各個(gè)系統(tǒng)[11-12]，VitD3具有抑制免疫反應(yīng)、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、降低腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性等作用。因此我們推測(cè)，當(dāng)循環(huán)中25-OH-VitD3缺乏時(shí)，上述抑制反應(yīng)被削弱，腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性上調(diào)，腎素、醛固酮濃度增加，從而導(dǎo)致左室肥厚程度的加重而不斷惡化。同時(shí)，維生素D缺乏時(shí)，心衰患者機(jī)體炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子動(dòng)態(tài)平衡被打破[白細(xì)胞介素(IL)-10等抗炎因子下調(diào)，而炎性因子如腫瘤壞死因子、IL-6等上調(diào)]，加速動(dòng)脈壁的慢性炎癥及內(nèi)皮損傷，從而使得心衰患者的心功能惡化，亦增加了心衰患者預(yù)后的不確定性。

綜上，老年慢性心力衰竭患者血清25-OH-VitD3水平降低，低血清25-OH-VitD3水平可能是預(yù)測(cè)老年慢性心力衰竭患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但是由于本研究樣本量較少，還需大規(guī)模橫斷面研究及前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)兩者的相關(guān)性，這對(duì)于慢性心力衰竭患者的防治具有重要意義。