肖 敏，唐國(guó)強(qiáng)，劉 健，魏 勇，何水映，王 寬，楊靜若

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其中以非肌層 浸 潤(rùn) 性 膀 胱癌 （non－muscle invasive bladder cancer，NMIBC）最 為 常 見(jiàn)，其 比 例 達(dá)75%～85%［1］。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）是 NMIBC的重要診斷方法及主要治療方式，其目的在于切除肉眼可見(jiàn)的全部腫瘤及進(jìn)行病理分級(jí)、分期［2］。自單極經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（monopolar the transurethral resection of bladder tumor，M－TURBT）用于治療NMIBC以來(lái)，一直作為治療NMIBC的金標(biāo)準(zhǔn)［3］，其主要并發(fā)癥為閉孔神經(jīng)反射、膀胱穿孔、術(shù)中術(shù)后出血［4］。經(jīng)尿道等離子雙極電切術(shù)治療前列腺增生在臨床上已運(yùn)用多年，與單極電切術(shù)比較，其優(yōu)勢(shì)在于運(yùn)用生理鹽水代替?zhèn)鹘y(tǒng)電極電切系統(tǒng)所用的非導(dǎo)電溶液作為電切液體，能有效減少電切綜合征的發(fā)生、縮短患者住院時(shí)間、止血效果更確切，且學(xué)習(xí)曲線短，故備受泌尿外科醫(yī)生青睞［5］。近年來(lái)，雙極經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（bipolar the transurethral resection of bladder tumor，B－TURBT）已在臨床上用于治療 NMIBC。研究表明，B－TURBT能達(dá)到 M－TURBT相同的治療效果［6］，但 其 安 全 性 仍 存 在爭(zhēng) 議［7－15］。 本 研 究 通過(guò)收集B－TURBT與M－TURBT治療NMIBC的隨機(jī)臨床對(duì)照研究，對(duì)二者的安全性及有效性進(jìn)行Meta分析，從而為臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，以便臨床醫(yī)生在選擇治療方式時(shí)，為患者提供最優(yōu)治療方案。

1 材料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 B－TURBT與 M－TURBT治療NMIBC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：病理診斷為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：肌層浸潤(rùn)性膀胱癌、未控制的泌尿道感染患者及兒童患者。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組手術(shù)方式為B－TURBT，對(duì)照組手術(shù)方式為M－TURBT。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)為安全性：閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率、膀胱穿孔發(fā)生率、術(shù)中出血量、輸血率；次要觀察指標(biāo)為有效性：腫瘤殘留率、腫瘤復(fù)發(fā)率。

1.2 檢索方法 檢索 EMBASE、PubMed、Cochrane library、中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方、維普在線數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于 B－TURBT 與M－TURBT治療NMIBC的隨機(jī)臨床對(duì)照研究，檢索時(shí)間均為從建庫(kù)至2017年07月。中文檢索詞為“經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)／電切術(shù)”、“非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌／腫瘤”、“單極”、“等離子”、“雙極”的各種檢索組合；英文檢索詞 為 “transurethral resection of bladder tumor／ transurethral resection”、“nonmuscle invasive bladder cancer／tumor”、“monopolar”、“plasma”、“bipolar”的各種檢索組合。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料的提取 納入文獻(xiàn)的檢索及篩選由2名研究者獨(dú)立完成。檢索到相關(guān)文獻(xiàn)后，通過(guò)文獻(xiàn)題目及摘要進(jìn)行初選，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)排除明顯不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對(duì)其余可能納入的文獻(xiàn)閱讀全文，得到完全符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。2名研究者提取納入文獻(xiàn)中的相關(guān)數(shù)據(jù)，并交叉核對(duì)，當(dāng)兩者意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)，通過(guò)討論解決分歧，必要時(shí)征求第三者的意見(jiàn)。

1.4 文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的各項(xiàng)RCT的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具［16］，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：（1）隨機(jī)分組方案；（2）分配隱藏；（3）盲法；（4）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整；（5）選擇性結(jié)局報(bào)告；（6）其他偏倚來(lái)源。將偏倚風(fēng)險(xiǎn)分為，低風(fēng)險(xiǎn)：所有關(guān)鍵域具有低風(fēng)險(xiǎn)偏倚；偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚（中風(fēng)險(xiǎn)）：一個(gè)或多個(gè)關(guān)鍵域具有不清楚的風(fēng)險(xiǎn)；高風(fēng)險(xiǎn)偏倚：一個(gè)或多個(gè)關(guān)鍵域具有高風(fēng)險(xiǎn)偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的統(tǒng)計(jì)軟件RevMan 5.3對(duì)提取的終點(diǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)變量用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean diference，WMD）為合并統(tǒng)計(jì)量；二分類(lèi)變量采用比值比（odds ratio，OR）為合并統(tǒng)計(jì)量。各效應(yīng)量采用95%置信區(qū)間（95%CI）表示。臨床試驗(yàn)結(jié)果異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)（P＝0.10），各研究間無(wú)異質(zhì)性（P＞0.10和I2≤50%），Meta分析采用固定效應(yīng)模型；有異質(zhì)性存在（P≤0.10和I2＞50%），Meta分析則選用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析的結(jié)果采用森林圖表示，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選 最初檢索到文獻(xiàn)223篇，嚴(yán)格按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終9篇文獻(xiàn)被納入（圖1），5 篇 為 英 文 文 獻(xiàn)［7－9，14－15］，4 篇 為 中 文 文獻(xiàn)［10－13］，發(fā) 表 年 限 為 2011—2016 年。 共 包 括1 145例患者，其中試驗(yàn)組565例，對(duì)照組580例。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖Fig 1 Flow chart of study selection process

2.2 基線特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2011－2016年。4篇文獻(xiàn)描述了具體隨機(jī)方法［7－9，14］，5篇文獻(xiàn)未具體描述［10－13，15］；3篇文獻(xiàn)采用密閉信封法分配隱藏方案且均采用盲法［7－9］；1項(xiàng)研究存在選擇報(bào)道［12］，4項(xiàng)研究不存在其他偏倚［7－9，14］，另 5 項(xiàng) 研 究 是 否 存 在 其 他 偏 倚 不 清楚［10－13，15］，就每項(xiàng)研究而 言，1 篇文獻(xiàn) 為 高 風(fēng) 險(xiǎn)［12］，5篇文獻(xiàn)為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚（中偏倚風(fēng)險(xiǎn)）［10－12，14－15］，另外3篇為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)［7－9］。文獻(xiàn)的詳細(xì)基線特征資料見(jiàn)表1，方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。

表1 9項(xiàng)納入研究的基線特征資料Tab 1 Baseline characteristics of 9enrolled studies

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 2 Risk of bias figure

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 安全性

2.3.1.1 閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率 9篇文獻(xiàn)均報(bào)道了閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率［7－15］，各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝79%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：B－TURBT組閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率明顯低于 M－TURBT 組（OR＝－0.09，95%CI：－0.15～－0.02，P＝0.007）。

敏感性分析排除1篇高風(fēng)險(xiǎn)文獻(xiàn)［12］，各研究間仍存在異質(zhì)性（P＜0.008，I2＝63%），Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：B－TURBT組閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率仍明顯低于M－TURBT組（OR＝－0.34，95%CI：0.16～0.74，P＝0.007，圖3）。

圖3 2組患者閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率比較Fig 3 The comparison of obturator nerve reflex incidence for B－TURBT group and M－TURBT group

2.3.1.2 膀胱穿孔發(fā)生率 8篇文獻(xiàn)報(bào)道了膀胱穿 孔 發(fā) 生 率［7－10，12－15］。 各 研 究 間 存 在 不 異 質(zhì) 性（P＝0.29，I2＝18%），Meta分析采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：B－TURBT組閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率明顯低于 M－TURBT組（OR＝0.43，95%CI：0.23～0.78，P＝0.006，圖4）。

圖4 2組患者膀胱穿孔發(fā)生率比較Fig 4 The comparison of bladder perforation incidence for B－TURBT group and M－TURBT group

2.3.1.3 術(shù)中出血量 3篇文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)中出血量［10－11，13］，各 研 究 間 存 在 異 質(zhì) 性 （P＜0.000 01，I2＝95%），Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：2組患者術(shù)中出血量無(wú)明顯差異（OR＝－11.54，95%CI：－28.67～5.58，P＜0.000 01，圖5）。

2.3.1.4 輸血率 5篇文獻(xiàn)報(bào)道輸血發(fā)生率［7－9，14－15］，各 研 究 間 無(wú) 異 質(zhì) 性 存 在 （P ＝0.16，I2＝41%），Meta分析采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：2組間輸血發(fā)生率比較，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR＝0.55，95%CI：0.23～1.36，P＝0.20，圖6）。

圖5 2組患者術(shù)中出血量比較Fig 5 The comparison of lesser biood loss during operation for B－TURBT group and M－TURBT group

圖6 2組患者輸血率比較Fig 6 The comparison of transfusion rate for B－TURBT group and M－TURBT group

2.3.1.5 電切綜合征發(fā)生率 2篇文獻(xiàn)報(bào)道電切綜 合 征 發(fā) 生 率［13，15］，各 研 究 間 無(wú) 異 質(zhì) 性 存 在（P＝0.83，I2＝0%），Meta分析采用固定效應(yīng)模型，分析結(jié)果顯示：2組間電切綜合征發(fā)生率無(wú)明顯差異（OR＝0.25，95%CI：0.03～2.27，P＝0.22，圖7）。

2.3.2 有效性

2.3.2.1 腫瘤殘留率 3篇文獻(xiàn)報(bào)道了腫瘤殘留率［7－9］。各 研 究 間 無(wú) 異 質(zhì) 性 存 在 （P ＝0.89，I2＝0%），Meta分析采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：B－TURBT組腫瘤殘留率明顯低于 M－TURBT組（OR＝0.32，95%CI：0.21～0.68，P＝0.001，圖8）。

2.3.2.2 2年腫瘤復(fù)發(fā)率 3篇文獻(xiàn)報(bào)道了2年腫瘤 復(fù) 發(fā) 率［10－11，1］。 各 研 究 間 無(wú) 異 質(zhì) 性 存 在（P＝0.83，I2＝0%），Meta分析采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：2組間2年腫瘤復(fù)發(fā)率無(wú)明顯差異（OR＝1.17，95%CI：0.72～1.89，P＝0.52，圖9）。

圖7 2組患者電切綜合征發(fā)生率比較Fig 7 The comparison of transurethral resection syndrome rate for B－TURBT group and M－TURBT group

圖8 2組患者腫瘤殘留率比較Fig 8 The comparison of rate of residual tumors for B－TURBT group and M－TURBT group

圖9 2組患者2年腫瘤復(fù)發(fā)率比較Fig 9 The comparison of rate of postoperative two－years recurrence for B－TURBT group and M－TURBT group

3 討 論

TURBT是NMIBC的重要診斷方法及主要治療方式，膀胱穿孔是其術(shù)中常見(jiàn)的并發(fā)癥，特別是腫瘤位于膀胱側(cè)壁［17］，大多數(shù)膀胱穿孔由閉孔神經(jīng)反射導(dǎo)致。M－TURBT采用的是單極電切系統(tǒng)，工作電極為電切環(huán)，回路電極為貼于人體皮膚表面的負(fù)極板，手術(shù)時(shí)高頻電流通過(guò)電切環(huán)、患者身體以及負(fù)極板形成電流回路。由于人體在形成電流回路過(guò)程中必不可少，電切環(huán)在切割腫瘤組織時(shí)局部溫度可達(dá)到300℃以上［7］，容易出現(xiàn)組織熱損傷及神經(jīng)刺激，從而導(dǎo)致閉孔神經(jīng)反射的發(fā)生，增加膀胱穿孔的風(fēng)險(xiǎn)。B－TURBT采用的是雙極系統(tǒng)，工作手件包括工作電極及回路電極，電切時(shí)高頻電流在工作手件中的工作電極及回路電極中形成電流回路，不需要人體形成電流回路，故理論上可以避免閉孔神經(jīng)反射的發(fā)生及由這部分閉孔神經(jīng)反射導(dǎo)致的膀胱穿孔的發(fā)生。在納入的文獻(xiàn)中，雙極電切仍存在閉孔神經(jīng)反射及膀胱穿孔，但本Meta分析結(jié)果顯示，B－TURBT閉孔神經(jīng)反射及膀胱穿孔發(fā)生率明顯低于M－TURBT。雙極電切系統(tǒng)電切過(guò)程采用導(dǎo)電介質(zhì)生理鹽水代替?zhèn)鹘y(tǒng)單極電切系統(tǒng)采用的非導(dǎo)電溶液（甘氨酸、山梨醇和甘露醇）［14］，從而有效避免手術(shù)過(guò)程中因吸收低滲電切液所導(dǎo)致的電切綜合征的發(fā)生［18］。單極電極電切凝固層表淺，深度為0.1～0.3mm，止血效果不理想［19］，雙極電切在切割腫瘤組織的同時(shí)有止血的效果，其凝固層為0.5～1mm，故有很好的止血效果［20］。但在本研究中，B－TURBT組與 M－TURBT組在電切綜合征、術(shù)中出血量及輸血率方面比較，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與2組手術(shù)時(shí)間均較短，B－TURBT優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)不明顯。

在有效性方面，B－TURBT腫瘤殘留率更低，但2組患者2年復(fù)發(fā)率方面比較，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不論B－TURBT還是 M－TURBT，手術(shù)電切深度均深至肌層，范圍為腫瘤周?chē)?cm。M－TURBT由于溫度高，組織熱損傷，手術(shù)視野不如B－TURBT清晰，可能導(dǎo)致殘留率較高，而膀胱腫瘤二次電切能降低因腫瘤殘留導(dǎo)致的復(fù)發(fā)［21］，且術(shù)后膀胱灌注化療的方案均一致，故最終2年復(fù)發(fā)率無(wú)明顯異常可能與此有關(guān)。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)也存在不足。由于目前關(guān)于B－TURBT與M－TURBT治療NMIBC的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)較少，故只有9篇隨機(jī)對(duì)照研究符合標(biāo)準(zhǔn)被納入本系統(tǒng)評(píng)價(jià)，且總樣本量較小，因此檢驗(yàn)效能可能不足。只有3篇文獻(xiàn)采用盲法［7－9］，就每項(xiàng)研究而言，1篇文獻(xiàn)為高風(fēng)險(xiǎn)［12］，5篇文獻(xiàn)為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚 （中 偏 倚 風(fēng) 險(xiǎn)）［10－12，14－15］，3 篇 文 獻(xiàn) 為 低 偏 倚 風(fēng)險(xiǎn)［7－9］，因此本研究結(jié)果尚需謹(jǐn)慎對(duì)待。