劉正紅

【摘要】膿毒血癥是由細(xì)菌感染導(dǎo)致的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征，其最常見的病因是革蘭氏陰性菌感染，但也常常兼有革蘭氏陽(yáng)性菌、病毒等的合并感染。它的病理機(jī)制研究尚不明確，腫瘤壞死因子Alpha（TNF-a）通路可能在膿毒血癥或許在診斷和預(yù)后中發(fā)揮重要作用，但基于這些炎癥因子，研究者們并沒有找到合適的治療方法，而在膿毒血癥休克的病程中，Alpha-2巨球蛋白（A2M）隨著病情的發(fā)展逐漸消耗。急性期反應(yīng)是機(jī)體發(fā)生感染性時(shí)的第一步反應(yīng)，急性反應(yīng)蛋白對(duì)膿毒血癥的診斷和預(yù)后有重要的指示意義，Alpha-2巨球蛋白是最為常見的急性期反應(yīng)蛋白之一，具有廣泛的抗蛋白質(zhì)水解酶作用，發(fā)揮著強(qiáng)有力的固有免疫作用，但同時(shí)也會(huì)結(jié)合LPC-1和其他一些因子，發(fā)揮抗炎抑菌作用，對(duì)膿毒血癥的治療具有潛在價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】Alpha-2巨球蛋白；膿毒血癥；急性期蛋白；急性期反應(yīng)

【中圖分類號(hào)】R720.597 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2018.11..02

膿毒血癥是由細(xì)菌感染導(dǎo)致的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征，研究顯示全世界每年有2100萬(wàn)人罹患此病，而實(shí)際數(shù)字應(yīng)該更高，而膿毒血癥的病死率高達(dá)30%，據(jù)報(bào)道，膿毒血癥最常見的病因是革蘭氏陰性菌感染，但也常常兼有革蘭氏陽(yáng)性菌、病毒等的合并感染[1]。膿毒血癥的病理機(jī)制研究的尚不明確，腫瘤壞死因子Alpha（TNF-a）通路可能在膿毒血癥或許在診斷和預(yù)后中發(fā)揮重要作用[2]，但基于這些炎癥因子，研究者們并沒有找到合適的治療方法，而在膿毒血癥休克的病程中，Alpha-2巨球蛋白（A2M）隨著病情的發(fā)展逐漸消耗，這也預(yù)示著單獨(dú)補(bǔ)充A2M可能成為挽救膿毒血癥患者的重要治療方法。

機(jī)體受到炎癥刺激后12～48小時(shí)這段時(shí)間通常稱為急性期反應(yīng)（APR），這段時(shí)間內(nèi)，肝細(xì)胞內(nèi)急性時(shí)相蛋白開始合成和分泌，而非急性期蛋白的合成則受到抑制，白介素-6和糖皮質(zhì)激素是調(diào)控急性期反應(yīng)最為重要的激素，大多編碼急性時(shí)相蛋白的基因序列中都含有IL-6的受體反應(yīng)元件和糖皮質(zhì)激素[3]。此外白介素家族中如IL-11等也可以誘導(dǎo)APR反應(yīng)，正常機(jī)體基本上不會(huì)合成急性時(shí)相蛋白，而大多數(shù)急性時(shí)相蛋白的結(jié)構(gòu)以及生物效能還沒有相關(guān)的研究，C-反應(yīng)蛋白、A2M，Alpha-1抗胰蛋白酶，Alpha-1酸性糖蛋白，以及血漿淀粉樣蛋白A、P研究比較多，這些物質(zhì)在正常機(jī)體內(nèi)基本檢測(cè)不到，但在炎癥狀態(tài)下，其合成和分泌可以達(dá)到正常時(shí)的10～10000倍，大多數(shù)急性時(shí)相蛋白都是高度糖基化的蛋白質(zhì)，生物活性非常穩(wěn)定，因此，急性時(shí)相蛋白成為檢測(cè)炎癥狀態(tài)的理想指標(biāo)。

A2M是一種高度糖化的巨球蛋白，有4個(gè)亞基構(gòu)成，分子量725kDa，對(duì)大多數(shù)蛋白水解酶都具有很強(qiáng)的拮抗作用，對(duì)細(xì)菌源性的蛋白水解酶也有很強(qiáng)的作用。A2M還可以調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的平衡，下調(diào)炎性介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄和翻譯，并且在蛋白水解酶的刺激下，A2M發(fā)揮著平衡炎癥與抗炎的作用，炎癥因子如IL-6，IL-1β，TNF-A，以及抗炎因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1都與A2M有密切關(guān)系。在膿毒血癥發(fā)病過(guò)程中，通常存在著凝血與纖溶功能的紊亂，形成機(jī)體高凝狀態(tài)，繼發(fā)血管損傷，并且最終導(dǎo)致多器官功能衰竭導(dǎo)致死亡。同時(shí)，炎癥反應(yīng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸激活會(huì)導(dǎo)致APR，促進(jìn)機(jī)體合成各種急性時(shí)相蛋白。在這個(gè)過(guò)程中，血漿外源性蛋白水解酶的濃度不斷升高，對(duì)機(jī)體細(xì)胞造成永久損傷，而A2M的水平卻在下降，機(jī)體產(chǎn)生A2M的速度趕不上消耗的速度，這或許是膿毒血癥不斷加重的重要原因，A2M同樣可以結(jié)合如IL-1β，TNF，IL-6，以及低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1等很多細(xì)胞因子，由此亦可以促進(jìn)許多重要物質(zhì)如血小板活化因子的活化，輸入A2M的抗炎作用已經(jīng)在A2M基因敲除小鼠和許多系統(tǒng)性炎癥中得以證明。膿毒血癥的病理模型和對(duì)乙酰氨基酚中毒很相似，在對(duì)乙酰氨基酚中毒過(guò)程中，其高反應(yīng)性代謝產(chǎn)物N-乙酰對(duì)苯醌亞胺大量積蓄，大量消耗谷胱甘肽，從而造成嚴(yán)重的肝腎損傷，治療方法是使用N-乙酰半胱氨酸來(lái)恢復(fù)谷胱甘肽的水平，在膿毒血癥過(guò)程中，A2M大量消耗，如果能夠通過(guò)給藥將A2M在正常生理水平（2～4 mg/mL），以去除組織和血液中的外源性蛋白水解酶，膿毒血癥的病情就有可能得到控制，將A2M控制在正常水平，也有可能維持體液炎癥因子的穩(wěn)態(tài)，并通過(guò)激肽釋放酶/激肽通路調(diào)節(jié)凝血纖溶系統(tǒng)血管擴(kuò)張能力，使之恢復(fù)正常水平。同時(shí)，在膿毒血癥病程過(guò)程中，由于CXCR2表達(dá)降低，中性粒細(xì)胞的趨化運(yùn)動(dòng)收到抑制，但A2M可以防止這種情況出現(xiàn)，在敗血癥病程中，急速升高的指標(biāo)往往具有抗炎和免疫抑制的作用，很多臨床試驗(yàn)只檢測(cè)一種的炎癥介質(zhì)，沒有考慮改善機(jī)體所處的免疫抑制狀態(tài)而沒有得出結(jié)論，對(duì)于膿毒血癥患者干擾素γ（IFNγ）治療收到關(guān)注，而輸注A2M后的小鼠不僅炎癥收到控制，其IFNγ的水平也得到提高。

濃度血癥炎癥免疫應(yīng)答可分為聯(lián)系的階段CARS和SIRS。免疫細(xì)胞與病原體的接觸可激活單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞等而引起炎癥反應(yīng)。這些激活的細(xì)胞釋放大量的促炎介質(zhì)，可引起全身性炎癥反應(yīng)。同時(shí)，激活抗炎系統(tǒng)，釋放可溶性TNF-a受體，IL-1受體拮抗物，IL-10，IL-4、等。適量的抗炎介質(zhì)有助于炎癥控制，增加對(duì)感染的易感性。CARS和SIRS任何一方的失衡都可以對(duì)集體產(chǎn)生巨大的損害。表現(xiàn)為炎癥-抗炎系統(tǒng)的失衡，常伴有多器官功能衰竭。程應(yīng)東等應(yīng)用CLP復(fù)制Wistar大鼠膿毒血癥模型，術(shù)中結(jié)扎末端1/3盲腸，18號(hào)針頭穿刺結(jié)扎得盲腸2次，觀察術(shù)后血清細(xì)胞因子TNF-a、IL-10變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)TNF-a濃度3 h開始升高，6 h開始顯著高于對(duì)照值，48 h達(dá)到峰值水平。研究顯示膿毒血癥大鼠體內(nèi)出現(xiàn)炎癥介質(zhì)的升高，但各研究間促炎介質(zhì)及抗炎介質(zhì)于CLP術(shù)后出現(xiàn)峰值的時(shí)間有差異，考慮術(shù)后膿毒血癥嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間有差異。由此可見，腫瘤壞死因子TNF-a、IL10等因子在膿毒血癥中存在著調(diào)節(jié)作用。而A2M在能與多種分子和離子結(jié)合的同時(shí)，還能與不少蛋白水解酶結(jié)合而影響這些酶的活性。同時(shí)還可以輸送激素和酶，抑制補(bǔ)體系統(tǒng)，而且最突出的是它能與TNF-a、IL-10等共同協(xié)作，共同發(fā)揮抗炎作用，所以從這一點(diǎn)看，A2M對(duì)膿毒血癥早期的控制有著重要的意義。

綜上所述，A2M可以快速而有效的在細(xì)胞間傳遞信號(hào)，最大程度的降低膿毒血癥的風(fēng)險(xiǎn)。所以，在應(yīng)激狀態(tài)下，A2M可以用于改善膿毒血癥預(yù)后，降低膿毒血癥的危險(xiǎn)系數(shù)及嚴(yán)重程度。但A2M在膿毒血癥中能發(fā)揮多大作用，仍有些問(wèn)題需要進(jìn)一步探討和解決，如A2M受體LRP-1受體的其他激動(dòng)劑是否可以達(dá)到更好的抗炎抑菌效果；以及A2M是否可以應(yīng)用于其他系統(tǒng)性炎癥，如各種自身免疫性疾病，嚴(yán)重創(chuàng)傷等。這些問(wèn)題還有待進(jìn)一步的試驗(yàn)及相關(guān)研究去證實(shí)。

參考文獻(xiàn)

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[2] Reinhart K，Karzai W.Anti-tumor necrosis factor therapy in sepsis： update on clinical trials and lessons learned[J].Crit Care Med.2009 Jul；29（7 Suppl）：S121-5.

[3] Cray C，Zaias J，Altman NH （2014） Acute phase response in animals： a review[J].Comp Med 59：517–526.

本文編輯：王雨辰