張波 楊思蕓 滕華安 舒運(yùn)兵 董建明

中圖分類號(hào) R714.62 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）12-1711-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.12.29

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)甲硝唑聯(lián)合過(guò)氧化氫沖洗宮腔治療產(chǎn)褥感染的療效與安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書館、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)，收集甲硝唑聯(lián)合過(guò)氧化氫（觀察組）對(duì)比青霉素聯(lián)合氨芐西林（對(duì)照組）治療產(chǎn)褥感染的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），提取相關(guān)資料并按照改良Jadad評(píng)分量表評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量后，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入16項(xiàng)RCT，共計(jì)1 280例患者。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率顯著高于對(duì)照組[OR=5.76，95%CI（3.21，10.35），P<0.001]，發(fā)熱持續(xù)時(shí)間[MD=-2.08，95%CI（-2.32，-1.84），P<0.001]、臨床癥狀持續(xù)時(shí)間[MD=-2.71，95%CI（-2.89，-2.53），P<0.001]、平均住院時(shí)間[MD=-3.05，95%CI（-3.32，-2.79），P<0.001]均顯著短于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率[OR=0.27，95%CI（0.08，0.89），P=0.03]顯著低于對(duì)照組， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：甲硝唑聯(lián)合過(guò)氧化氫沖洗宮腔治療產(chǎn)褥感染的療效與安全性均較好。

關(guān)鍵詞 甲硝唑；過(guò)氧化氫；產(chǎn)褥感染；療效；安全性；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of metronidazole combined with hydrogen peroxide for uterine cavity lavage in the treatment of puerperal infection. METHODS： Retrieved from PubMed， Cochrane library， Wanfang database， VIP， CBM and CNKI， Meta-analysis was performed by using Cochrane collaboration Rev Man 5.3 software after data extraction and quality evaluation with modified Jadad scale. RESULTS： A total of 16 RCTs were included， involving 1 280 patients. Meta-analysis showed that total response rate of observation group was significantly higher than that of control group [OR=5.76，95%CI（3.21，10.35），P<0.001]， but febrile duration [MD=-2.08，95%CI（-2.32，-1.84），P<0.001]， duration of clinical symptom [MD=-2.71，95%CI（-2.89，-2.53），P<0.001] and average hospital stay [MD=-3.05，95%CI（-3.32，-2.79），P<0.001] are significantly shorter than control group； the incidence of ADR [OR=0.27，95%CI（0.08，0.89），P=0.03] was significantly lower than control group， with statistical significance. CONCLUSIONS： Metronidazole combined with hydrogen peroxide for uterine cavity lavage show good therapeutic efficacy and safety in the treatment of puerperal infection.

KEYWORDS Metronidazole； Hydrogenperoxide； Puerperal infection； Therapeutic efficacy； Safety； Meta-analysis

產(chǎn)褥感染是指分娩時(shí)及產(chǎn)褥期生殖道受病原體侵襲，引起局部或全身感染[1]。該病的發(fā)病率高達(dá)6.0%，是導(dǎo)致產(chǎn)婦死亡的主要原因之一[2]。產(chǎn)褥感染的發(fā)生、發(fā)展可能與生殖道感染、胎膜早破、產(chǎn)程延長(zhǎng)、滯產(chǎn)、剖宮產(chǎn)術(shù)中操作不當(dāng)、反復(fù)肛檢及陰道檢查等因素有關(guān)，患者多表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛、異常惡露，有時(shí)可出現(xiàn)中毒性休克、多臟器衰竭等多種并發(fā)癥，影響生活質(zhì)量，嚴(yán)重者甚至危及生命[3]。產(chǎn)褥感染以厭氧類桿菌和球菌感染為主，常規(guī)抗菌藥物（如青霉素）治療效果并不理想，難以達(dá)到控制炎癥的目的[4]。目前，臨床常采用甲硝唑聯(lián)合過(guò)氧化氫沖洗宮腔治療產(chǎn)褥感染，且有關(guān)報(bào)道也越來(lái)越多。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了甲硝唑聯(lián)合過(guò)氧化氫沖洗宮腔治療產(chǎn)褥感染的療效與安全性，以期為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 明確診斷為產(chǎn)褥感染。患者年齡在19～38歲。

1.1.3 干預(yù)措施 觀察組患者給予甲硝唑聯(lián)合過(guò)氧化氫沖洗宮腔；對(duì)照組患者給予青霉素（靜脈滴注）聯(lián)合氨芐西林（口服）。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①總有效率；②發(fā)熱持續(xù)時(shí)間；③臨床癥狀持續(xù)時(shí)間；④平均住院時(shí)間；⑤不良反應(yīng)發(fā)生率。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)——顯效：治療后惡露明顯減少、氣味消失，體溫恢復(fù)正常，血常規(guī)指標(biāo)恢復(fù)正常；有效：治療后惡露有所減少、氣味減弱，體溫有所下降，血常規(guī)指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)；無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)[5]?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①描述性研究或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究；②只有摘要而無(wú)全文的文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表、報(bào)道信息量少、試驗(yàn)樣本特殊等無(wú)法利用的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書館、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2017年5月。中文檢索詞為“甲硝唑”“過(guò)氧化氫（或雙氧水）”“產(chǎn)褥感染”“沖洗宮腔”；英文檢索詞為“Metronidazole” “Hydrogenperoxide” “Puerperal infection” “Uterine cavity washing”。并對(duì)所有納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行追溯。

1.3 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位評(píng)價(jià)者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，如遇分歧則通過(guò)討論解決或由第三位評(píng)價(jià)者協(xié)助裁定。提取信息包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、患者基本資料、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)等。采用改良Jadad評(píng)分量表評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，具體包括：隨機(jī)方法是否正確（恰當(dāng)2分、不清楚1分、不恰當(dāng)0分），隱藏分組是否正確（恰當(dāng)2分、不清楚1分、不恰當(dāng)0分），是否實(shí)施盲法（實(shí)施2分、不清楚1分、未實(shí)施0分），是否描述退出或失訪人數(shù)及原因（描述1分、未描述0分）；總分為7分，評(píng)分1～3分為低質(zhì)量研究，評(píng)分4～7分為高質(zhì)量研究[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（Relative risk，RR）或比值比（Odds ratio，OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示；計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（MD）及其95%CI 表示。對(duì)于納入研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I 2檢驗(yàn)和Q檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I 2<50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。若存在臨床異質(zhì)時(shí)，繪制倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果和納入研究基本信息

初步檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)共18篇，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目、摘要及內(nèi)容，排除非臨床研究、重復(fù)發(fā)表等文獻(xiàn)2篇，最終納入16篇文獻(xiàn)[7-22]，共計(jì)1 280例患者。其中，觀察組患者655例，對(duì)照組患者625例。納入研究基本信息見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

16項(xiàng)研究[7-22]均為RCT；8項(xiàng)研究[8，10-11，13，15-17，19]Jadad評(píng)分為3分，6項(xiàng)研究[9，12，14，20-22]為4分，2項(xiàng)研究[7，18]為5分，即8項(xiàng)研究[7，9，12，14，18，20-22]為高質(zhì)量研究，8項(xiàng)研究[8，10-11，13，15-17，19]為低質(zhì)量研究。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 8項(xiàng)研究[7，12，15-16，19-22]報(bào)道了總有效率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.98，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=5.76，95%CI（3.21，10.35），P<0.001]。

2.3.2 發(fā)熱持續(xù)時(shí)間 16項(xiàng)研究[7-22]報(bào)道了發(fā)熱持續(xù)時(shí)間，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=78%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者發(fā)熱持續(xù)時(shí)間顯著短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.08，95%CI（-2.32，-1.84），P<0.001]。

2.3.3 臨床癥狀持續(xù)時(shí)間 16項(xiàng)研究[7-22]報(bào)道了臨床癥狀持續(xù)時(shí)間，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.001，I 2=60%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者臨床癥狀持續(xù)時(shí)間顯著短于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.71，95%CI（-2.89， -2.53），P<0.001]。

2.3.4 平均住院時(shí)間 10項(xiàng)研究[7，9，12，14-19，22]報(bào)道了平均住院時(shí)間，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=74%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者平均住院時(shí)間顯著短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.05，95%CI（-3.32，-2.79），P<0.001]。

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 4項(xiàng)研究[12，14，19，21]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.70，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.27，95%CI（0.08，0.89），P=0.03]。

2.4 發(fā)表偏倚分析

將總有效率作為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見圖6。由圖6可知，各研究散點(diǎn)均位于倒漏斗圖的范圍內(nèi)，分布基本對(duì)稱，提示納入研究存在發(fā)表偏倚的可能性較低，結(jié)論可靠。

3 討論

產(chǎn)褥感染是導(dǎo)致產(chǎn)婦死亡的重要原因之一[23]。如產(chǎn)婦產(chǎn)后出血并伴持續(xù)性發(fā)熱、局部紅腫、壓痛、異常惡露等癥，應(yīng)首先考慮可能為產(chǎn)褥感染，并及時(shí)采取有效抗感染治療，以避免出現(xiàn)嚴(yán)重后果。

有研究發(fā)現(xiàn)，甲硝唑不僅能治療或預(yù)防厭氧菌感染，還能降低切口感染率，減少子宮內(nèi)膜異位的發(fā)生，尤其在治療女性生殖系統(tǒng)厭氧菌感染時(shí)效果明顯[12，24]。

過(guò)氧化氫有良好的抗菌作用，其可在分解時(shí)產(chǎn)生熱量，不僅能使周圍健康組織血液循環(huán)得以改善，還可促進(jìn)組織修復(fù)及再生，消除原來(lái)的無(wú)氧環(huán)境，使厭氧菌難以生存及繁殖；此外，過(guò)氧化氫在清潔創(chuàng)面的基礎(chǔ)上還可促進(jìn)厭氧菌賴以生存的膿血塊及殘留的胎膜、蛻膜排出，從根本上抑制厭氧菌再生及繁殖[25]。甲硝唑聯(lián)合過(guò)氧化氫沖洗宮腔可持續(xù)作用于置留在宮腔創(chuàng)面上的厭氧菌，不僅可清潔宮腔和陰道，還可抑制上行性細(xì)菌感染，對(duì)治療產(chǎn)褥感染具有顯著療效。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率顯著高于對(duì)照組，發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、臨床癥狀持續(xù)時(shí)間、平均住院時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究的局限性可能有以下幾個(gè)方面：納入的部分研究Jadad評(píng)分較低，總體評(píng)分3～5分，研究質(zhì)量一般；納入的研究均為中文文獻(xiàn)，研究對(duì)象僅為國(guó)內(nèi)產(chǎn)婦，且樣本量較小。因此，本研究所得結(jié)論尚需嚴(yán)格設(shè)計(jì)的更多大樣本、高質(zhì)量的RCT加以驗(yàn)證。

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（收稿日期：2017-10-25 修回日期：2018-04-25）

（編輯：陳 宏）