趙悅清 柳文潔 程澤能

中圖分類號(hào) R943 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）12-1718-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.12.31

摘 要 目的：為口服固體制劑的體外溶出試驗(yàn)和體內(nèi)外相關(guān)性（IVIVC）研究的進(jìn)一步開展提供參考。方法：以“體外溶出試驗(yàn)”“體內(nèi)外相關(guān)性”“滯后時(shí)間”“時(shí)間校正因子”“Dissolution test”“IVIVC”“Lag time”“Time scaling”等為關(guān)鍵詞，組合檢索中國(guó)知網(wǎng)、PubMed、Elsevier、Springer等數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的1990年1月-2017年12月期間發(fā)表的相關(guān)研究文獻(xiàn)，結(jié)合筆者自身的研究經(jīng)驗(yàn)和認(rèn)識(shí)，進(jìn)行歸納和總結(jié)，重點(diǎn)探討了不同分級(jí)IVIVC尤其是A級(jí)IVIVC的建立方法。結(jié)果與結(jié)論：共獲得有效文獻(xiàn)39篇。影響口服固體制劑在體內(nèi)吸收的主要限制因素為藥物活性成分的溶出和跨膜吸收性質(zhì)，當(dāng)前的IVIVC主要建立在藥物體內(nèi)吸收符合胃排空或溶出限速特征的基本前提下。與口服固體制劑的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究相比，其體外溶出研究尚未實(shí)現(xiàn)嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)化，為使體外溶出試驗(yàn)與體內(nèi)溶出/吸收過(guò)程具有更好的相關(guān)性，生物相關(guān)介質(zhì)和仿生溶出系統(tǒng)等將是今后的發(fā)展方向。常見的各級(jí)IVIVC中，A級(jí)IVIVC可以提供最多的信息，優(yōu)先推薦建立和使用A級(jí)IVIVC，此時(shí)藥物的體外溶出行為往往可以準(zhǔn)確反映其體內(nèi)吸收過(guò)程；其次是多重C級(jí)以及B級(jí)、C級(jí)和D級(jí)IVIVC。而隨著仿生溶出系統(tǒng)和計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)擬合技術(shù)等的發(fā)展，將來(lái)的IVIVC研究并不會(huì)局限于緩控釋制劑或生物藥劑學(xué)分類屬Ⅱ類藥物的速釋制劑，可能會(huì)有更多關(guān)于生物藥劑學(xué)分類屬Ⅲ、Ⅳ類藥物的IVIVC研究。

關(guān)鍵詞 體外溶出試驗(yàn)；體內(nèi)外相關(guān)性；滯后時(shí)間；時(shí)間校正因子

體外溶出試驗(yàn)和溶出行為研究不僅在口服固體制劑的研發(fā)和終產(chǎn)品的質(zhì)量控制中發(fā)揮著不可替代的作用，而且是建立體內(nèi)外相關(guān)性（in vitro-in vivo correlations， IVIVC）的基礎(chǔ)。IVIVC是用以描述藥物體外溶出特征（通常是藥物的體外溶出速率或程度）與體內(nèi)反應(yīng)（如血漿藥物濃度或吸收的藥物總量）間相關(guān)關(guān)系的一種預(yù)測(cè)性數(shù)學(xué)模型。對(duì)于一種口服固體制劑，如果能夠建立IVIVC，則體外溶出試驗(yàn)作為預(yù)測(cè)該制劑體內(nèi)行為的質(zhì)控工具的價(jià)值就會(huì)明顯提高[1-2]，而建立IVIVC對(duì)于難溶性藥物顯得尤為重要[3]。通過(guò)建立IVIVC，可以使體外溶出試驗(yàn)更好地揭示藥物在體內(nèi)的實(shí)際溶出情況，實(shí)現(xiàn)體外溶出行為與體內(nèi)過(guò)程一致[4]。

為建立口服固體制劑的IVIVC，應(yīng)采用生物相關(guān)的溶出裝置和溶出介質(zhì)，通過(guò)調(diào)整體外溶出條件，使藥物的溶出數(shù)據(jù)能夠更好地反映其體內(nèi)溶出和吸收行為[5-6]。建立IVIVC通常包括體外溶出研究、體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程研究、體外溶出行為與體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程的聯(lián)立和數(shù)學(xué)建模三方面的工作。本研究中，筆者以“體外溶出試驗(yàn)”“體內(nèi)外相關(guān)性”“滯后時(shí)間”“時(shí)間校正因子”“Dissolution test”“IVIVC”“Lag time”“Time scaling”等為關(guān)鍵詞，組合檢索中國(guó)知網(wǎng)、PubMed、Elsevier、Springer等數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的1990年1月-2017年12月期間發(fā)表的關(guān)于口服固體制劑體外溶出試驗(yàn)和IVIVC研究的相關(guān)文獻(xiàn)（共獲得有效文獻(xiàn)39篇），結(jié)合筆者自身的研究經(jīng)驗(yàn)和認(rèn)識(shí)，進(jìn)行歸納和總結(jié)，重點(diǎn)探討了不同分級(jí)IVIVC尤其是A級(jí)IVIVC的建立方法及意義，以期為口服固體制劑的體外溶出試驗(yàn)和IVIVC研究的進(jìn)一步開展提供參考。

1 藥物溶出行為的影響因素與IVIVC

藥物制劑的溶出行為受藥物活性成分的理化性質(zhì)[如生物藥劑學(xué)分類（Biopharmaceutical classification system，BCS）、粒徑分布、解離常數(shù)（pKa）、多晶型等]和劑型特征（如pH敏感性、制劑處方和工藝等）的影響。藥物活性成分是所有藥物制劑的關(guān)鍵，因此活性成分的主要理化性質(zhì)和在胃腸道中的穩(wěn)定性是需要首先考慮的因素。另外，對(duì)于口服固體制劑而言，通常有兩種類型：第一種是速釋制劑，其給藥后在體內(nèi)快速崩解分散，藥物的溶出比較迅速；第二種是緩控釋制劑，其釋藥機(jī)制不盡相同，能在消化道中長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)釋藥。

影響口服固體制劑在體內(nèi)吸收的主要限制因素為藥物活性成分的溶出和跨膜吸收性質(zhì)。BCS分類系統(tǒng)依據(jù)溶解度和跨膜滲透性將藥物分為Ⅰ～Ⅳ類[7]：BCSⅠ類藥物的溶出和跨膜吸收過(guò)程均很快，體內(nèi)吸收的限速因素一般為胃排空過(guò)程[8]，藥物往往可以被快速吸收；BCSⅡ類藥物的溶出慢于跨膜吸收，體內(nèi)吸收受限于藥物的溶出過(guò)程，是溶出限速類藥物；BCSⅢ類藥物的溶出快于跨膜吸收，屬于跨膜吸收限速類藥物；BCSⅣ類藥物的溶出和跨膜吸收過(guò)程均較慢。由于種種條件的限制，當(dāng)前的IVIVC主要建立在藥物體內(nèi)吸收符合胃排空或溶出限速特征的基本前提下。當(dāng)藥物符合胃排空或溶出限速特征時(shí)，可以認(rèn)為體內(nèi)溶出的藥物到達(dá)吸收部位后被立即吸收，即可以認(rèn)為吸收過(guò)程等價(jià)于體內(nèi)溶出過(guò)程，則能夠建立IVIVC（見表1）[8]。

2 藥物的體外溶出研究

2.1 傳統(tǒng)溶出系統(tǒng)

與口服固體制劑的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究相比，其體外溶出研究尚未實(shí)現(xiàn)嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)化。傳統(tǒng)溶出系統(tǒng)涉及多種不同的溶出裝置、不同的溶出介質(zhì)（包括不同的介質(zhì)體積、緩沖體系、pH等）和不同的操作條件（包括不同的溫度、攪拌速度、介質(zhì)流速等）。

2.1.1 溶出裝置 目前，有多種溶出裝置可用于口服固體制劑的體外溶出研究，除了藥物自身性質(zhì)外，溶出裝置對(duì)于藥物的體外溶出行為具有重要影響。溶出裝置的選擇應(yīng)基于對(duì)藥物理化性質(zhì)和劑型特征的認(rèn)識(shí)。《美國(guó)藥典》（USP）收載的第一法（籃法）和第二法（槳法）可以提供較大的機(jī)械攪拌力，適用于大部分藥物制劑；第三法（往復(fù)筒法）特別適用于緩釋微球型的緩控釋制劑；第四法（流通池法）則適用于藥物活性成分溶解度較差的緩控釋制劑等[9]。建立IVIVC最好的方法是使體外溶出試驗(yàn)盡可能模擬藥物的體內(nèi)溶出行為，而傳統(tǒng)溶出裝置在這方面仍然存在著很多不足。鑒于此，有研究者對(duì)于傳統(tǒng)溶出裝置進(jìn)行了適當(dāng)改進(jìn)，并用于IVIVC研究，獲得了較為理想的結(jié)果。Garbacz G等[10]改進(jìn)了傳統(tǒng)的槳法溶出裝置，開發(fā)出了一套名為pHysio-grad?的新型裝置。其通過(guò)微電腦控制CO2氣體的通入量實(shí)現(xiàn)對(duì)溶出介質(zhì)pH的實(shí)時(shí)調(diào)控，可以在5.5～8.4范圍內(nèi)連續(xù)改變?nèi)艹鼋橘|(zhì)的pH，相比于傳統(tǒng)的槳法溶出裝置，其與體內(nèi)情況具有更大的相關(guān)性。

2.1.2 溶出介質(zhì) 溶出介質(zhì)是影響藥物體外溶出行為的關(guān)鍵因素。常用的溶出介質(zhì)分為普通介質(zhì)、雙相介質(zhì)和生物相關(guān)介質(zhì)。普通介質(zhì)是體外溶出試驗(yàn)中最常用的介質(zhì)，是指水、各種pH的緩沖鹽溶液（特殊情況下會(huì)加入表面活性劑），大部分已被藥典收錄。事實(shí)上，體內(nèi)的實(shí)際環(huán)境，如消化道內(nèi)液體的緩沖體系、表面張力、內(nèi)源分泌物等，對(duì)藥物的溶出及吸收均有很大的影響，而普通介質(zhì)缺乏對(duì)上述消化道液體環(huán)境的有效模擬。雙相介質(zhì)是利用兩種具有不同相態(tài)的物質(zhì)（含有機(jī)層）所組成的介質(zhì)來(lái)模擬藥物的體內(nèi)溶出和跨膜吸收過(guò)程的。Locher K等[11]分別采用水相和有機(jī)相溶劑（辛醇）作為溶出介質(zhì)，開發(fā)了具有雙相介質(zhì)特征的miBIdi-pH-Ⅱ溶出系統(tǒng)，更好地模擬了藥物在胃腸道內(nèi)的溶出和跨膜吸收（藥物由水相轉(zhuǎn)入有機(jī)相）過(guò)程，其與體內(nèi)環(huán)境的相關(guān)性明顯好于普通介質(zhì)。

生物相關(guān)介質(zhì)是指模擬消化道內(nèi)液體的溶出介質(zhì)。消化道液體主要分為胃液和腸液，胃液成分主要包括氫離子（H+）、少量膽鹽和胃蛋白酶；腸液的主要成分是膽鹽和磷脂，同時(shí)含有胰酶。消化道液體的pH、緩沖容量、滲透壓、表面張力及黏度等都會(huì)影響口服固體制劑中藥物的溶出。生物相關(guān)介質(zhì)通常含有上述部分或全部成分[12-13]。Hamed R等[14]采用模擬胃液和腸液的生物相關(guān)介質(zhì)對(duì)卡維地洛（屬BCSⅡ類藥物）進(jìn)行了一系列溶解度和體外溶出研究，考察了該介質(zhì)pH、離子強(qiáng)度、不同緩沖體系和緩沖容量對(duì)卡維地洛溶解度和體外溶出行為的影響，發(fā)現(xiàn)：①卡維地洛的溶解度表現(xiàn)出明顯的pH依賴性；②用于模擬胃液和腸液的生物相關(guān)介質(zhì)的離子強(qiáng)度對(duì)于藥物的溶出行為具有明顯不同的影響。目前，兩種非藥典收錄的分別模擬體內(nèi)飲食狀態(tài)下的人工腸液（FeSSIF）和空腹?fàn)顟B(tài)下的人工腸液（FaSSIF）的生物相關(guān)介質(zhì)已被廣泛使用[15]。在IVIVC研究中，應(yīng)用模擬胃/腸液的生物相關(guān)介質(zhì)能夠獲得較理想的結(jié)果。Jantratid E等[16]分別采用模擬空腹和進(jìn)食兩種狀態(tài)下的人工胃液（SSGF）、人工腸液（SSIF）和人工結(jié)腸液（SCoF），基于往復(fù)筒法溶出裝置，建立了一種新的溶出方法，與使用普通介質(zhì)的藥典方法相比，該溶出方法不僅具有更好的體內(nèi)相關(guān)性，而且能夠區(qū)分空腹和進(jìn)食狀態(tài)對(duì)于藥物體內(nèi)過(guò)程的影響。

2.1.3 操作條件 溶出試驗(yàn)的操作條件（溫度、攪拌速度和介質(zhì)流速等）對(duì)于藥物溶出結(jié)果同樣有重要影響。通常的溶出試驗(yàn)中，以（37±0.5）℃的水浴溫度模擬人體生理溫度；籃法或槳法等的機(jī)械攪拌作用可以模擬胃腸道的生理蠕動(dòng)和生理混勻作用；流通池法中溶出介質(zhì)的單向流動(dòng)則模擬了人體胃/腸液的流體動(dòng)力學(xué)特征等。

2.2 仿生溶出系統(tǒng)

進(jìn)行藥物溶出試驗(yàn)和IVIVC研究時(shí)，應(yīng)盡可能使體外溶出條件模擬體內(nèi)胃腸道生理?xiàng)l件，而傳統(tǒng)溶出系統(tǒng)在這方面尚存在很多缺陷，不能有效地模擬體內(nèi)胃腸道的生理蠕動(dòng)、序貫性生理量的消化酶、消化道各段不同的pH、藥物在胃腸道內(nèi)的動(dòng)態(tài)溶出/吸收過(guò)程等全部生理?xiàng)l件。通過(guò)在體外構(gòu)建一種更為貼近體內(nèi)實(shí)際情況的仿生溶出系統(tǒng)，用以模擬藥物在體內(nèi)的實(shí)際溶出/吸收過(guò)程[17]，實(shí)現(xiàn)藥物溶出/跨膜吸收的同步評(píng)價(jià)，理論上可以獲得更加理想的結(jié)果。

Schnorr SL等[18]應(yīng)用一種名為TIM（TNO intestinal model，TIM）的仿生溶出系統(tǒng)，基本模擬了人體胃腸道的各種生理?xiàng)l件。它是一個(gè)由計(jì)算機(jī)控制的連續(xù)動(dòng)態(tài)模擬胃腸道生理結(jié)構(gòu)和生理功能的系統(tǒng)，包括胃、十二指腸、空腸和回腸4個(gè)模室，其可從各室的pH值、生理蠕動(dòng)、消化酶及酶活性、離子強(qiáng)度、膽鹽、胃排空及藥物跨膜吸收等多方面綜合模擬體內(nèi)生理?xiàng)l件和藥物的溶出/吸收情況。盡管此類仿生溶出系統(tǒng)在藥物研發(fā)和評(píng)價(jià)中有成功應(yīng)用的實(shí)例，但因其系統(tǒng)太過(guò)復(fù)雜和試驗(yàn)重現(xiàn)性較差等問(wèn)題，使其并不利于推廣應(yīng)用，尚待進(jìn)一步深入研究以提高其適用性。

3 藥物的體內(nèi)過(guò)程研究

口服固體制劑的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程研究通常在健康受試者空腹?fàn)顟B(tài)下進(jìn)行，相關(guān)操作和評(píng)價(jià)方法均已實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化[19]。體內(nèi)過(guò)程研究可獲得藥物的血藥濃度和尿藥排泄數(shù)據(jù)。通過(guò)藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)處理，可以得到血藥濃度峰濃度值（cmax）、達(dá)峰時(shí)間（tmax）和藥-時(shí)曲線下面積（AUC）等參數(shù)。藥物的體內(nèi)吸收百分率[Cumulative absorption（%），F(xiàn)abs（%）]可由多種方法解析得到[9，20]。對(duì)于體內(nèi)過(guò)程符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)/一室模型的藥物，可以選用模型依賴的去卷積分Wagner-Nelson法解析Fabs（%）（見公式1）；而對(duì)于體內(nèi)過(guò)程符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)/二室模型的藥物，則可以選用模型依賴的去卷積分Loo-Riegelman法（見公式2）；當(dāng)藥物的體內(nèi)過(guò)程符合非線性動(dòng)力學(xué)時(shí)，可通過(guò)模型非依賴的數(shù)值去卷積分法（Mathematical deconvolution）解析Fabs（%）（公式略）。經(jīng)計(jì)算得到的體內(nèi)輸入曲線[即體內(nèi)吸收曲線，F(xiàn)abs（%）-t curve]代表了藥物吸收入血的總體過(guò)程，包括藥物的溶出過(guò)程和跨膜吸收過(guò)程，由此曲線可以得到藥物吸收不同量所需的時(shí)間（t10% absorbed、t50% absorbed、t90% absorbed）和吸收速率常數(shù)（ka）等參數(shù)。

公式1中：Fabs（%）為t時(shí)間點(diǎn)藥物的體內(nèi)吸收分?jǐn)?shù)，Ct為t時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度，k為消除速率常數(shù)。

公式2中：Fabs（%）為t時(shí)間點(diǎn)藥物的體內(nèi)吸收分?jǐn)?shù)，Ct為t時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度，k10為中央室的消除速率常數(shù)，（Xp）t為t時(shí)間點(diǎn)周邊室的藥量，Vc為中央室的表觀分布容積。

同一藥物不同給藥方式的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程各不相同（見表2）。通過(guò)不同給藥方式的研究可相應(yīng)地獲得不同藥動(dòng)學(xué)過(guò)程的體內(nèi)數(shù)據(jù)[21]。相比于固體制劑口服，溶液劑口服和靜脈注射屬于具有快速生物利用度特征的給藥方式。應(yīng)用去卷積分法計(jì)算口服固體制劑的Fabs（%）時(shí)，需要通過(guò)口服溶液劑或靜脈注射劑的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)作為對(duì)照或權(quán)函數(shù)，如采用去卷積分Loo-Riegelman法進(jìn)行計(jì)算時(shí)，需要靜脈注射劑的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)作為對(duì)照；采用模型非依賴的數(shù)值去卷積分法進(jìn)行計(jì)算時(shí)，則同時(shí)需要口服溶液劑和靜脈注射劑的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)作為權(quán)函數(shù)[9，20]?？梢酝ㄟ^(guò)對(duì)比不同給藥方式的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程，運(yùn)用數(shù)學(xué)上的統(tǒng)計(jì)矩等方法解析得到口服固體制劑進(jìn)入體內(nèi)后的溶出、吸收甚至處置等過(guò)程的數(shù)據(jù)，相應(yīng)地得到藥物的平均體內(nèi)滯留時(shí)間（MRT）、平均體內(nèi)吸收時(shí)間（MAT）等統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)，而上述所有參數(shù)是建立IVIVC的基礎(chǔ)。

4 IVIVC的分類和建立方法

4.1 A級(jí)IVIVC

A級(jí)IVIVC是一種應(yīng)用非常普遍的相關(guān)性模型。它代表藥物制劑體外溶出與體內(nèi)吸收過(guò)程之間的一種點(diǎn)對(duì)點(diǎn)的相關(guān)性。在A級(jí)IVIVC的模型中，體外溶出曲線與體內(nèi)吸收曲線往往可以重合或通過(guò)校正因子處理后實(shí)現(xiàn)重合，并且用以描述兩條曲線的方程以及相應(yīng)的方程參數(shù)必須是相似的。當(dāng)能建立一種A級(jí)IVIVC時(shí)，藥物的體外溶出行為往往可以準(zhǔn)確反映其體內(nèi)吸收過(guò)程[20，22]。不同級(jí)別的IVIVC所能提供的信息不一樣，適用性也不一樣，而A級(jí)IVIVC可以提供最多的信息，因此應(yīng)盡可能建立和使用A級(jí)IVIVC。

建立IVIVC的根本目標(biāo)在于明確藥物體內(nèi)外過(guò)程的相關(guān)性，但是因?yàn)榉N種原因的限制，當(dāng)前并不能夠非常準(zhǔn)確地解析出藥物的體內(nèi)溶出過(guò)程，因此IVIVC只能在基于藥物體內(nèi)吸收符合胃排空或溶出限速特征的基本前提下，建立在體外溶出百分率[Cumulative dissolution（%），F(xiàn)dis（%）]與Fabs（%）的關(guān)系之上。為建立一種A級(jí)IVIVC，可以通過(guò)去卷積分法解析藥物的Fabs（%），再將其Fdis（%）-時(shí)間曲線與Fabs（%）-時(shí)間曲線進(jìn)行比較研究——即對(duì)兩曲線進(jìn)行重合性研究或?qū)烧哌M(jìn)行曲線方程擬合并比較方程的參數(shù)。最簡(jiǎn)單的方法為，對(duì)不同時(shí)間點(diǎn)的Fdis（%）與相應(yīng)時(shí)間的Fabs（%）進(jìn)行線性回歸分析。通常此類相關(guān)性呈線性特征，即Fdis（%）與Fabs（%）呈線性相關(guān)；非線性相關(guān)的情況并不常見，但同樣是可以接受的。另外，也可采用其他替代方法建立A級(jí)IVIVC，比如以卷積分法通過(guò)一步法創(chuàng)建Fdis（%）與體內(nèi)血藥濃度之間的相關(guān)性模型。該方法可直接比較通過(guò)相關(guān)性模型擬合得到的血藥濃度預(yù)測(cè)值與體內(nèi)血藥濃度實(shí)測(cè)值，從而直觀地判斷該相關(guān)性模型的預(yù)測(cè)效能。Tang M等[23]使用槳法溶出裝置，通過(guò)去卷積分Wagner-Nelson法解析Fabs（%）從而建立了阿普斯特緩釋制劑的A級(jí)IVIVC，獲得了理想的結(jié)果。

建立IVIVC尤其是A級(jí)IVIVC時(shí)，如果藥物的體外溶出行為與體內(nèi)吸收行為存在速率差異或者時(shí)間差異，則需要考慮使用時(shí)間校正因子（Time scaling）和滯后時(shí)間（Lag time）來(lái)校正數(shù)據(jù)[24]。與體外溶出情況不同，口服固體制劑從給藥開始到其進(jìn)入胃內(nèi)，接觸到胃液發(fā)生崩解/溶出直至因胃排空作用被轉(zhuǎn)運(yùn)至小腸發(fā)生顯著吸收，需要一個(gè)時(shí)間過(guò)程，即滯后時(shí)間。通過(guò)對(duì)藥物不同時(shí)間的Fdis（%）與相應(yīng)時(shí)間的Fabs（%）進(jìn)行線性回歸，可以判斷滯后時(shí)間的類型（如圖1A所示）。通常滯后時(shí)間的解析結(jié)果存在3種情況，即存在體外溶出滯后時(shí)間、無(wú)滯后時(shí)間、存在體內(nèi)吸收滯后時(shí)間。在建立IVIVC的研究中，無(wú)滯后時(shí)間或存在體內(nèi)吸收滯后時(shí)間是可以接受的；但若存在體外溶出滯后時(shí)間，則說(shuō)明體外溶出方法的體內(nèi)相關(guān)性較差，需要重新研究和建立IVIVC[24]。與滯后時(shí)間相似，時(shí)間校正因子也是一種關(guān)于體外溶出數(shù)據(jù)與體內(nèi)吸收數(shù)據(jù)的校正因子，通過(guò)繪制Levy plot圖可以估算時(shí)間校正因子值，同時(shí)亦可得到滯后時(shí)間值（如圖1B所示）[24-27]。具體方法為：以藥物達(dá)到特定量的Fdis（%）所需的時(shí)間（tin vitro）為自變量，以達(dá)到相同量的Fabs（%）所需的時(shí)間（tin vivo）為因變量，進(jìn)行回歸分析。若體外過(guò)程與體內(nèi)過(guò)程相關(guān)性良好，則Levy plot圖將是一條直線，其斜率為時(shí)間校正因子值、截距為滯后時(shí)間值，所擬合的直線的相關(guān)系數(shù)（R2）越接近1，說(shuō)明相關(guān)性越良好；若相關(guān)性不好，Levy plot圖將會(huì)是具有幾個(gè)不同斜率的折線，轉(zhuǎn)折處即為體外溶出過(guò)程與體內(nèi)吸收過(guò)程之間開始發(fā)生偏離的時(shí)間。當(dāng)要使用時(shí)間校正因子進(jìn)行校正時(shí)，其值在IVIVC的建立和驗(yàn)證過(guò)程中應(yīng)該保持相同。以上兩種線性回歸分析方法除了用于判斷及解析滯后時(shí)間和時(shí)間校正因子外，還經(jīng)常被用于IVIVC的檢驗(yàn)。

建立A級(jí)IVIVC后，需要對(duì)其預(yù)測(cè)效能進(jìn)行驗(yàn)證。一種可行的方法為選用同一藥物的具有較快溶出速率和較慢溶出速率的兩種制劑來(lái)驗(yàn)證其IVIVC，要求所建立的IVIVC對(duì)于這兩種制劑都應(yīng)該成立，并且IVIVC模型的關(guān)鍵參數(shù)應(yīng)該相同?？紤]到所建立的IVIVC或?qū)⒂糜谏锏刃曰砻饣蛘呷艹龆葮?biāo)準(zhǔn)的制定，尤其是對(duì)于某些治療指數(shù)較小、毒性較大的藥物，因此需要對(duì)其進(jìn)行預(yù)測(cè)誤差（%PE）的評(píng)估和檢測(cè)（見公式3）。具體方法為：通過(guò)進(jìn)行體外溶出研究，由藥物的體外溶出數(shù)據(jù)擬合其體內(nèi)血藥濃度的預(yù)測(cè)值（Predicted），與體內(nèi)血藥濃度實(shí)測(cè)值（Observed）進(jìn)行比較，從而計(jì)算出cmax和AUC兩個(gè)主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的%PE，以評(píng)估IVIVC模型的預(yù)測(cè)效能[28]。%PE的檢測(cè)包括內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證，不同之處在于內(nèi)部驗(yàn)證用的是與建立IVIVC同批次的藥物制劑，而外部驗(yàn)證用的是非同批次的藥物制劑。關(guān)于%PE的可接受范圍，美國(guó)FDA發(fā)布的指導(dǎo)原則作出了詳細(xì)的規(guī)定[28]。

4.2 B級(jí)IVIVC

B級(jí)IVIVC的建立依據(jù)了統(tǒng)計(jì)矩原理，即對(duì)藥物制劑的體外溶出時(shí)間平均值與體內(nèi)滯留時(shí)間平均值或體內(nèi)溶出時(shí)間平均值進(jìn)行比較研究[28]。B級(jí)IVIVC的建立與A級(jí)IVIVC一樣，采用了全部體外過(guò)程和體內(nèi)過(guò)程數(shù)據(jù)，但B級(jí)IVIVC不屬于點(diǎn)對(duì)點(diǎn)的相關(guān)性。僅依靠B級(jí)IVIVC，不能預(yù)測(cè)出實(shí)際的體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線，因?yàn)椴煌难帩舛?時(shí)間曲線可能有相同的體內(nèi)滯留時(shí)間平均值。來(lái)源于B級(jí)IVIVC的體外溶出數(shù)據(jù)并不能用于設(shè)置或驗(yàn)證藥物的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

4.3 C級(jí)IVIVC

C級(jí)IVIVC是單個(gè)體外溶出參數(shù)[如藥物溶出50%的時(shí)間（t50% dissolved）、溶出90%的時(shí)間（t90% dissolved）等]與單個(gè)體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)[如AUC、cmax、tmax]之間的單點(diǎn)相關(guān)性[28-29]，其不能反映出對(duì)判斷藥物制劑性能非常重要的完整血藥濃度-時(shí)間曲線?？诜幬镏苿┭邪l(fā)早期的處方篩選階段常以C級(jí)IVIVC作為處方篩選依據(jù)。

4.4 多重C級(jí)IVIVC

多重C級(jí)IVIVC建立了一個(gè)或數(shù)個(gè)體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與體外溶出試驗(yàn)中不同時(shí)間點(diǎn)的藥物溶出量之間的多點(diǎn)相關(guān)性[28]。多重C級(jí)IVIVC與A級(jí)IVIVC具有相似價(jià)值。然而，當(dāng)可以建立多重C級(jí)IVIVC時(shí)，則同樣可以建立A級(jí)IVIVC，此時(shí)應(yīng)優(yōu)先建立和使用A級(jí)IVIVC。

4.5 D級(jí)IVIVC

D級(jí)IVIVC是體外溶出數(shù)據(jù)與體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)之間的一種非參數(shù)秩序相關(guān)關(guān)系。該方法通常是基于秩（而非計(jì)量）數(shù)據(jù)的一種定性分析方法[30]，因此D級(jí)IVIVC被認(rèn)為是預(yù)測(cè)效能最弱的一種相關(guān)性。

5 IVIVC的意義

作為一種藥劑學(xué)研究方法，建立和驗(yàn)證一種IVIVC對(duì)于口服固體制劑的研發(fā)和劑型優(yōu)化非常重要。IVIVC的現(xiàn)實(shí)意義在于可為制定或修改藥物的溶出度標(biāo)準(zhǔn)以及為某些藥物體內(nèi)生物等效性研究的豁免提供依據(jù)[31]。A級(jí)IVIVC在藥物制劑研發(fā)和質(zhì)量控制中，應(yīng)用最為廣泛。一種被驗(yàn)證了的A級(jí)IVIVC有著很大的應(yīng)用價(jià)值[32-33]：（1）用于藥物制劑批準(zhǔn)后生產(chǎn)地址、生產(chǎn)方法、生產(chǎn)規(guī)模等生產(chǎn)因素發(fā)生變更（Scale up and post approval changes，SUPAC）時(shí)的質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，豁免不必要的體內(nèi)研究，便于開展某些藥政檢查；（2）它是一種可以預(yù)測(cè)藥物體內(nèi)行為的體外質(zhì)量控制手段，可用在生產(chǎn)過(guò)程中控制產(chǎn)品質(zhì)量；（3）用于設(shè)置或調(diào)整藥物體外質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，以提供工藝和質(zhì)量保證等。例如，Hassan HA等[34]即建立和驗(yàn)證了坎地沙坦酯片的A級(jí)IVIVC，并將其用于藥物體外溶出度標(biāo)準(zhǔn)的制定。

6 結(jié)論與展望

回顧IVIVC研究的歷史，相比于速釋制劑，其在緩控釋制劑的研發(fā)和質(zhì)量評(píng)價(jià)方面得到了更為成功、更為廣泛的應(yīng)用。主要原因?yàn)椋夯趥鹘y(tǒng)溶出裝置的IVIVC研究，并不能同時(shí)模擬藥物的體內(nèi)溶出和吸收過(guò)程，IVIVC的數(shù)據(jù)處理和解釋方法的先決條件為藥物的體內(nèi)吸收必須受胃排空或溶出限速，但是，絕大部分藥物（尤其是BCSⅢ、Ⅳ類藥物）的速釋制劑并不滿足上述條件。然而，隨著仿生溶出系統(tǒng)和計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)擬合技術(shù)以及建立IVIVC相關(guān)新方法的發(fā)展和進(jìn)步，當(dāng)前也已經(jīng)有了很多關(guān)于速釋制劑IVIVC的研究報(bào)道，并且，將來(lái)的IVIVC研究并不會(huì)局限于緩控釋制劑或BCSⅡ類藥物的速釋制劑，可能會(huì)有更多關(guān)于BCSⅢ、Ⅳ類藥物的IVIVC研究[35-36]。

今后，藥物體外溶出試驗(yàn)和IVIVC研究在以下方面可能會(huì)有明顯的發(fā)展：（1）對(duì)現(xiàn)有的IVIVC相關(guān)模型和研究方法的完善，未來(lái)可能會(huì)有更多關(guān)于非口服藥物制劑的IVIVC研究[37-38]；（2）對(duì)仿生溶出系統(tǒng)的深入研究（包括仿生溶出裝置和仿生介質(zhì)），將使藥物的體外溶出試驗(yàn)具有更好的體內(nèi)相關(guān)性[39]；（3）高速發(fā)展的計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)擬合技術(shù)可能會(huì)被更多地應(yīng)用到IVIVC研究和數(shù)學(xué)建模中，使得藥物的體外溶出數(shù)據(jù)能更好地反映其體內(nèi)實(shí)際溶出/吸收過(guò)程。

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（收稿日期：2017-12-07 修回日期：2018-05-17）

（編輯：周 箐）