張娟 吳東媛 劉鐸 董梅

中圖分類號 R969.3；R735.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）12-1724-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.12.32

摘 要 目的：了解5-氟尿嘧啶（5-FU）治療藥物監(jiān)測（TDM）現(xiàn)狀及其與結(jié)直腸癌（CRC）化療毒性相關(guān)性的研究進(jìn)展，為臨床個體化給藥方案的制訂提供參考。方法：以“5-氟尿嘧啶”“氟尿嘧啶”“治療藥物監(jiān)測”“藥動學(xué)”“結(jié)直腸癌”“大腸癌”“化療”“毒性反應(yīng)”“不良反應(yīng)”“5-FU”“TDM”“Colorectal cancer”“Chemotherapy”“Toxic reaction”等為關(guān)鍵詞，組合檢索中國知網(wǎng)、萬方、PubMed等數(shù)據(jù)庫收錄的相關(guān)文獻(xiàn)（檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2017年10月），就國內(nèi)外5-FU TDM的開展現(xiàn)狀及其與CRC患者化療毒性相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納與總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)3 021篇，其中有效文獻(xiàn)42篇。5-FU在體內(nèi)的代謝行為符合一級消除動力學(xué)二室開放模型，取血時間宜在靜脈滴注開始后18～30 h，常用的檢測方法包括高效液相色譜法、液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法和免疫分析法等。國外5-FU的TDM開展相對成熟，已基本證實(shí)了基于TDM指導(dǎo)5-FU劑量調(diào)整具有一定的實(shí)踐價值；而我國有關(guān)5-FU TDM的研究還多停留在理論層面，臨床開展有限。普遍接受的5-FU治療窗范圍為20～30 mg·h/L，其化療毒性研究主要集中在消化系統(tǒng)毒性、血液系統(tǒng)毒性和手足綜合征等，且大多數(shù)文獻(xiàn)證實(shí)，根據(jù)TDM結(jié)果及藥動學(xué)參數(shù)調(diào)整5-FU用藥劑量可有助于降低CRC患者腹瀉、骨髓抑制、口腔黏膜炎等不良反應(yīng)的發(fā)生率，但其與血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)的相關(guān)性研究尚無統(tǒng)一結(jié)論。由于5-FU遠(yuǎn)期毒性（心臟毒性、神經(jīng)毒性等）發(fā)生率較低且出現(xiàn)時間相對較晚，故基于TDM指導(dǎo)5-FU給藥與遠(yuǎn)期毒性的相關(guān)性研究仍較少。此外，現(xiàn)有研究多針對歐美人群展開，國內(nèi)研究多為小樣本試驗(yàn)，數(shù)據(jù)有限。因此，仍應(yīng)不斷加強(qiáng)5-FU TDM的臨床實(shí)踐，不斷積累我國CRC患者的用藥數(shù)據(jù)，以便為其提供更低毒、更高效的化療方案。

關(guān)鍵詞 5-氟尿嘧啶；治療藥物監(jiān)測；結(jié)直腸癌；化療毒性；相關(guān)性

結(jié)直腸癌（Colorectal cancer，CRC）是目前較為常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)分列男、女性腫瘤患者的第3、2位[1]。截至2014年，我國CRC的發(fā)病率已躍居第3位，且死亡率上升至第5位[2]。手術(shù)切除是臨床治療CRC的首選途徑，然而20%～25%的患者在初診時即為晚期并伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，難以通過手術(shù)實(shí)現(xiàn)根治目的，使得化療成為晚期CRC患者的主要治療手段[3]。以5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）為主的聯(lián)合化療是CRC治療的常用方案，包括FOLFOX方案（5-FU+亞葉酸鈣+奧沙利鉑）、FOLFIRI方案（5-FU+亞葉酸鈣+伊立替康）、5-FU+西妥昔單抗方案或貝伐珠單抗等靶向治療藥物[4-5]。臨床5-FU的給藥劑量是根據(jù)患者體表面積（Body surface area，BSA）計算而得，然而研究發(fā)現(xiàn)大部分患者并未能達(dá)到有效范圍[以藥-時曲線下面積（Area under concentration-time curve，AUC）計20～30 mg·h/L][6]，約10%～20%的患者因血藥濃度偏高而導(dǎo)致嚴(yán)重毒性反應(yīng)（如腹瀉、骨髓抑制、口腔黏膜炎等）發(fā)生[7]。以5-FU為主的化療方案所致嚴(yán)重毒性反應(yīng)的發(fā)生率為10%～40%[8]，是限制其臨床應(yīng)用的主要原因。當(dāng)前，治療藥物監(jiān)測（Therapeutic drug monitoring，TDM）日益受到學(xué)者關(guān)注，基于TDM指導(dǎo)5-FU給藥劑量調(diào)整對CRC患者的治療有著重要的臨床意義，其不但可延遲化療毒性反應(yīng)的出現(xiàn)時間、有效降低化療毒性反應(yīng)的發(fā)生率，還有助于提高臨床療效、改善患者預(yù)后[9-11]。鑒于此，筆者以“5-氟尿嘧啶”“氟尿嘧啶”“治療藥物監(jiān)測”“藥動學(xué)”“結(jié)直腸癌”“大腸癌”“化療”“毒性反應(yīng)”“不良反應(yīng)”“5-FU”“TDM”“Colorectal cancer”“Chemotherapy”“Toxic reaction”等為關(guān)鍵詞，組合檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方和PubMed等數(shù)據(jù)庫收錄的國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2017年10月。結(jié)果，共檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)3 021篇，其中有效文獻(xiàn)42篇?，F(xiàn)就國內(nèi)外5-FU TDM的開展現(xiàn)狀及其與CRC患者化療毒性相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納與總結(jié)，以進(jìn)一步明確5-FU TDM與化療毒性的相關(guān)性、為CRC患者個體化給藥方案的制訂提供參考。

1 5-FU的藥動學(xué)特征及其TDM的開展現(xiàn)狀

TDM是以藥動學(xué)（Pharmacokinetics，PK）與藥效學(xué)（Pharmacodynamics，PD）理論為指導(dǎo)，運(yùn)用現(xiàn)代分析技術(shù)[如光譜法（原子分光光度法）、色譜法（高效液相色譜法）、免疫分析法（熒光偏振免疫分析法）等]對患者血液或其他體液樣本中的藥物及其代謝物濃度進(jìn)行監(jiān)測，據(jù)此制訂個體化給藥方案，從而提高藥物療效，避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生，以達(dá)到安全、有效、合理應(yīng)用藥物的目的[12]。5-FU因其較窄的治療窗范圍和非線性藥動學(xué)消除特征使之成為TDM指導(dǎo)劑量調(diào)整的理想候選藥物[10]。

1.1 5-FU的PK特征

由于5-FU口服吸收不完全且首關(guān)效應(yīng)明顯，故采用注射給藥。靜脈注射后，藥物在人體內(nèi)的PK參數(shù)符合二室開放模型，并呈一級動力學(xué)消除[13-14]。5-FU的半衰期（Half life，t1/2）為10～20 min，是細(xì)胞周期特異性藥物，其作用具有時間依賴性。經(jīng)研究證實(shí)，5-FU持續(xù)靜脈滴注（Continuous intravenous infusion，CIV）的方式比靜脈注射有更好的療效和更低的毒性反應(yīng)發(fā)生率[15-16]。因此，目前在CRC患者的臨床治療中，5-FU均以CIV方式給予。相關(guān)文獻(xiàn)證實(shí)，5-FU的AUC是與臨床療效和化療毒性最為相關(guān)的PK參數(shù)[17-20]。在5-FU的CIV給藥模式中，可根據(jù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Steady-state concentration，css）與持續(xù)滴注時間（Continuous infusion time，TCI）的乘積來計算AUC（AUC=css×TCI）[7]；且已有學(xué)者證實(shí)，5-FU的AUC與化療毒性顯著相關(guān)，并建議對5-FU進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測以減少毒性反應(yīng)的發(fā)生[17，20]。此外還有學(xué)者指出，5-FU的AUC與CRC患者的客觀緩解率（Objective response rate，ORR）、無進(jìn)展生存期（Progression-free survival，PFS）及總生存期（Overall survival，OS）密切相關(guān)[7，21]。由此可見，AUC可作為5-FU的有效PK參數(shù)來指導(dǎo)該藥的TDM及劑量調(diào)整。

1.2 5-FU采血時間及檢測方法

5-FU在血液、組織中分布廣泛，全血是檢測5-FU藥物濃度最為理想的樣本[13]。但由于血中存在二氫嘧啶脫氫酶（Dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD），可快速代謝5-FU，故室溫下全血中的5-FU是極其不穩(wěn)定的[10，22]。因此在采集血樣時，建議取血后立即將血樣置于冰上并于1 h內(nèi)分離出血漿；此外，還可以在采血后10 min內(nèi)在采血管內(nèi)添加DPD抑制劑來保證5-FU的穩(wěn)定性[10，22-23]。目前，臨床尚無統(tǒng)一的5-FU采血時間。在5-FU CIV給藥方案中，Kline CL等[24]認(rèn)為采血時間在靜脈滴注12 h后較好；Adjei AA等[25]的研究表明，5-FU的血藥濃度直至靜脈滴注18 h后才會達(dá)到穩(wěn)態(tài)；Kaldate RR等[6]發(fā)現(xiàn)，在靜脈滴注22 h后，5-FU的血藥濃度較為穩(wěn)定性，其波動范圍較滴注22 h內(nèi)的小?，F(xiàn)臨床普遍接受的采血時間為5-FU靜脈滴注開始后18～30 h，且需同時準(zhǔn)確記錄靜脈滴注開始、采血以及滴注結(jié)束的時間。

1964年，Clarkson B首次開發(fā)了基于細(xì)胞培養(yǎng)測定5-FU胞內(nèi)濃度的方法，此方法在20世紀(jì)70年代中期被氣相色譜法（Gas chromatography，GC）替代，隨后后者又被高效液相色譜法（High performance liquid chromatography，HPLC）替代。目前，國內(nèi)外應(yīng)用比較廣泛的5-FU血藥濃度檢測方法包括HPLC法、液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（Liquid chromatography-tandem mass spectrometry，LC-MS/MS）和免疫分析法。其中，HPLC法[26]、LC-MS/MS法[27-28]是檢測5-FU血藥濃度較為常用的方法，其共同點(diǎn)是準(zhǔn)確性、靈敏度及精密度較高、分析速度較快，但HPLC法存在血樣預(yù)處理復(fù)雜、耗時長、價格昂貴、無法實(shí)現(xiàn)批量檢測等缺點(diǎn)，LC-MS/MS法存在對操作人員專業(yè)要求高、儀器價格不菲、不易普及等不足，二者難以滿足醫(yī)院大量樣本快速檢測的需要。免疫分析法是以比濁法和單克隆抗體為基礎(chǔ)開發(fā)的方法，測定結(jié)果與色譜法具有良好的相關(guān)性，且差異較小，具有用血量少、前處理簡便、可快速批量檢測等優(yōu)點(diǎn)，有助于5-FU TDM在臨床的廣泛應(yīng)用[23，29]。

1.3 5-FU TDM國內(nèi)外開展現(xiàn)狀

目前，臨床上5-FU普遍的劑量調(diào)整方法是根據(jù)患者BSA確定，然而基于BSA給藥存在明顯的個體差異，這種差異可達(dá)100倍左右[30]。國外5-FU的TDM開展相對成熟，且普遍建議基于TDM結(jié)果調(diào)整臨床用藥劑量。1989年，Santini J等[31]首次提出可基于TDM調(diào)整5-FU的給藥劑量。2008年，法國一項(xiàng)納入208例患者的隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，對于晚期CRC患者而言，基于TDM調(diào)整5-FU給藥劑量較根據(jù)BSA給藥具有更好的療效和安全性[17]。隨后，基于TDM指導(dǎo)5-FU臨床劑量調(diào)整越來越受到學(xué)者關(guān)注，并開展了更大規(guī)模、更深入的試驗(yàn)來證實(shí)這種劑量調(diào)整方式的臨床指導(dǎo)意義[24，32-33]。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理論的提出，國外已相繼開展了5-FU PK聯(lián)合藥物基因組學(xué)指導(dǎo)劑量調(diào)整的研究[34-35]，以期為更精確地實(shí)現(xiàn)5-FU個體化給藥提供參考。

對比國外，國內(nèi)5-FU TDM尚處于起步階段，相關(guān)研究多采用css作為考察指標(biāo)，即使換算成AUC，各研究之間以及國內(nèi)外同類研究比較，也存在較大差異[36-38]。國外報道的TDM指導(dǎo)劑量調(diào)整方案是否適合我國人群，尚有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。章海斌等[39]開展的一項(xiàng)小樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，根據(jù)AUC調(diào)整5-FU用藥劑量，可有效降低不良反應(yīng)，提高臨床療效。但我國基于TDM指導(dǎo)5-FU劑量調(diào)整方面尚缺乏多中心、大樣本的隨機(jī)臨床研究。

2 5-FU TDM與CRC化療毒性的相關(guān)性

2.1 5-FU AUC治療窗范圍與CRC化療毒性的相關(guān)性

已有多篇關(guān)于5-FU AUC治療窗范圍的報道：Gamelin E等[17]最早提出，5-FU AUC治療窗范圍為20～25 mg·h/L；Kaldate RR等[6]首次建立了AUC模型，并根據(jù)該模型得出了5-FU AUC治療窗范圍為20～30 mg·h/L，同時利用此模型推擬出了AUC與5-FU劑量調(diào)整的換算公式[AUC改變值（mg·h/L）=0.020 63×劑量改變值（mg/m2）]，并以此來調(diào)整5-FU的給藥劑量，使患者獲得更好的治療效果和更少的毒性反應(yīng)。目前，被研究者廣為接受的5-FU AUC的理想治療窗為20～30 mg·h/L[6，13]。但支持上述結(jié)論的研究多針對歐美人群展開，對亞洲人群的研究數(shù)據(jù)有限，故該AUC治療窗范圍是否適用于我國人群，仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，5-FU的AUC還受其他因素的影響，如年齡、性別（例如Gusella M等[40]發(fā)現(xiàn)女性患者較男性有更高的AUC值）、DPD酶等5-FU代謝酶以及晝夜節(jié)律等[41-42]，故5-FU AUC治療窗范圍仍需進(jìn)一步確證。

5-FU的AUC與其化療毒性的發(fā)生率呈正相關(guān)。相關(guān)研究表明，與5-FU AUC偏低（AUC<30 mg·h/L）者比較，AUC偏高（AUC>30 mg·h/L）者化療不良反應(yīng)的發(fā)生率更高（P=0.02）[43-45]。此外，當(dāng)5-FU AUC>25 mg·h/L時，CRC患者3～4級骨髓抑制、3～4級腹瀉、3～4級口腔黏膜炎的發(fā)生率均顯著高于AUC<25 mg·h/L時（P<0.05）[46-47]。這提示確定一個最佳AUC治療窗范圍對降低CRC患者化療毒性的發(fā)生有著重要的臨床意義。

2.2 TDM指導(dǎo)5-FU給藥與CRC化療毒性的相關(guān)性

2.2.1 消化系統(tǒng)毒性 消化系統(tǒng)毒性是5-FU最為常見的化療毒性，以惡心嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎等為主要表現(xiàn)[48]。5-FU致消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，其中3～4級不良反應(yīng)可能會干擾化療的正常進(jìn)行，嚴(yán)重影響患者的化療效果[49-50]。TDM指導(dǎo)5-FU給藥或基于PK參數(shù)調(diào)整5-FU劑量均可延遲毒性反應(yīng)的出現(xiàn)，同時可有效降低腹瀉、口腔黏膜炎等的發(fā)生率[24，32，43，51]。Gamelin E等[17]對208例轉(zhuǎn)移性CRC患者進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對照多中心臨床研究結(jié)果顯示，基于PK參數(shù)調(diào)整劑量（B）組患者的腹瀉發(fā)生率顯著低于基于BSA給藥（A）組（P=0.003），前者1～2級腹瀉（1級：9% vs. 14%，2級：3% vs. 28%）和3～4級腹瀉（3級：4% vs. 15%，4級：0 vs. 3%）的發(fā)生率均更低。Capitain O等[21]也采用上述方法在使用FOLFOX方案化療的轉(zhuǎn)移性CRC患者中開展了一項(xiàng)前瞻性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)基于BSA給藥組患者3～4級腹瀉的發(fā)生率為12.0%，而基于TDM結(jié)果調(diào)整劑量組患者3～4級腹瀉的發(fā)生率則降至1.7%（P<0.000 1）。章海斌等[39]的研究表明，與對照組（基于BSA給藥）比較，觀察組（PK指導(dǎo)劑量調(diào)整）CRC患者1～2級腹瀉[6例（30%） vs. 13例（65%），P<0.05]、1～2級胃腸道反應(yīng)[5例（25%） vs. 12例（60%），P<0.05]及3～4級腹瀉[1例（5%） vs. 6例（30%），P<0.05]、3～4級胃腸道反應(yīng)[2例（10%） vs. 8例（40%），P<0.05]的發(fā)生率均顯著更低。此外，Kline CL等[24]、Wilhelm M等[33]進(jìn)行的研究同樣表明，5-FU個體化給藥與消化系統(tǒng)毒性的發(fā)生存在一定的相關(guān)性，通過5-FU個體化給藥可以有效降低消化系統(tǒng)毒性的發(fā)生率。但Yang R等[49]的Meta分析結(jié)果顯示，與基于BSA給藥組比較，基于PK參數(shù)調(diào)整劑量組CRC患者的ORR顯著提高[比值比（Odds ratio）OR=2.04，95%置信區(qū)間（Confidence interval，CI）（1.41，2.95），P=0.000 2]，該組3～4級口腔黏膜炎的發(fā)生率顯著降低[OR=0.16，95%CI（0.04，0.63），P=0.009]，而兩組患者3～4級腹瀉的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。研究結(jié)果間的差異可能與納入研究的化療方案不一致、樣本量差別較大有關(guān)。

2.2.2 血液系統(tǒng)毒性 5-FU化療后常引起骨髓抑制、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少等血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，其中以骨髓抑制為代表，3～4級骨髓抑制會導(dǎo)致化療方案減量或者中斷，嚴(yán)重影響臨床療效和患者的生存質(zhì)量[21，32，39]。對比傳統(tǒng)的基于BSA給藥方式，TDM指導(dǎo)5-FU給藥或基于PK參數(shù)調(diào)整5-FU劑量均可以延后骨髓抑制的出現(xiàn)時間，有效降低3～4級骨髓抑制的發(fā)生率[17，31，33]。章海斌等[39]的研究表明，與對照組（基于BSA給藥）比較，觀察組（PK指導(dǎo)劑量調(diào)整）患者3～4級骨髓抑制的發(fā)生率更低[2例（10%） vs. 9例（45%），P<0.05]；但兩組患者1～2級骨髓抑制發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[6例（30%） vs. 10例（50%），P>0.05]。段虹飛等[51]有關(guān)5-FU TDM的Meta分析結(jié)果顯示，TDM指導(dǎo)給藥組患者血液系統(tǒng)毒性的發(fā)生率與按BSA給藥組患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.61，95%CI（0.33，1.14），P>0.05]。但這篇Meta分析中納入的臨床研究相對較少，且考察的不良反應(yīng)類型也不多，再加之其他聯(lián)用抗腫瘤藥物對5-FU血藥濃度的影響，有可能會使結(jié)果產(chǎn)生一定偏倚。綜上，由于種族及化療方案的差異，5-FU個體化給藥與CRC患者血液系統(tǒng)毒性之間的相關(guān)性研究尚無統(tǒng)一結(jié)論，還需要開展更多大樣本、多種族的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探討。

2.2.3 其他 在5-FU化療過程中，除了常見的消化系統(tǒng)毒性和血液系統(tǒng)毒性之外，患者還可能會出現(xiàn)手足綜合征、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、心臟毒性等毒副反應(yīng)，雖然上述反應(yīng)的發(fā)生率較低，但帶來的潛在臨床危害仍不容忽視[8]。Kline CL等[24]在TDM指導(dǎo)5-FU劑量調(diào)整給藥方式的研究中發(fā)現(xiàn)，與非TDM指導(dǎo)給藥組患者比較，TDM指導(dǎo)給藥組患者3～4級手足綜合征的發(fā)生率更低（TDM組0例 vs. 非TDM組2例，P=0.043 7）。章海斌等[39]發(fā)現(xiàn)，觀察組（PK指導(dǎo)劑量調(diào)整）患者手足綜合征的發(fā)生率比對照組（基于BSA給藥）更低[1～2級：5例（25%） vs. 8例（40%），3～4級：2例（10%） vs. 5例（25%），P均<0.05]。但Yang R等[49]的Meta分析結(jié)果顯示，5-FU導(dǎo)致的手足綜合征的發(fā)生風(fēng)險與是否利用TDM指導(dǎo)5-FU劑量調(diào)整之間并無顯著相關(guān)性[OR=0.68，95%CI（0.14，3.33），P=0.630]，這可能是由于納入原始研究質(zhì)量不一、人群種族差異等因素所致。整體而言，TDM指導(dǎo)5-FU給藥與手足綜合征發(fā)生之間可能存在一定關(guān)聯(lián)。

5-FU的心臟毒性、神經(jīng)毒性等屬于遠(yuǎn)期毒性。Gamelin E等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，TDM指導(dǎo)給藥組CRC患者5-FU致心臟毒性的發(fā)生率低于非TDM指導(dǎo)給藥組（P=0.003）；Esin E等[43]報道了TDM指導(dǎo)給藥可降低神經(jīng)毒性的發(fā)生率，尤其是3～4級神經(jīng)毒性。由于5-FU遠(yuǎn)期毒性發(fā)生率低且出現(xiàn)時間相對較晚，故基于TDM指導(dǎo)5-FU給藥劑量調(diào)整與化療遠(yuǎn)期毒性之間的對照研究還相對較少，仍有待深入探討。

3 結(jié)語

綜上所述，TDM指導(dǎo)5-FU個體化給藥與CRC患者化療毒性之間存在相關(guān)性，可延遲化療毒性（如腹瀉、骨髓抑制、口腔黏膜炎等）的出現(xiàn)并降低其發(fā)生率，TDM指導(dǎo)5-FU劑量調(diào)整的個體化給藥方式是促進(jìn)臨床合理用藥、提高療效、減少不良反應(yīng)的重要途徑。5-FU在體內(nèi)的代謝行為符合一級消除動力學(xué)二室開放模型，取血時間宜在靜脈滴注開始后18～30 h，常用的檢測方法包括HPLC法、LC-MS/MS法和免疫分析法等。國外5-FU的TDM開展相對成熟，已基本證實(shí)了基于TDM指導(dǎo)5-FU劑量調(diào)整具有一定的實(shí)踐價值；而我國有關(guān)5-FU TDM的研究還多停留在理論層面，臨床開展有限。普遍接受的5-FU治療窗范圍為20～30 mg·h/L，其化療毒性研究主要集中在消化系統(tǒng)毒性、血液系統(tǒng)毒性及手足綜合征等，且大多數(shù)文獻(xiàn)證實(shí)，根據(jù)TDM結(jié)果及PK參數(shù)調(diào)整5-FU用藥劑量可有助于降低腹瀉、骨髓抑制、口腔黏膜炎等不良反應(yīng)的發(fā)生率，但其與血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)的相關(guān)性研究尚無統(tǒng)一結(jié)論。由于5-FU遠(yuǎn)期毒性（心臟毒性、神經(jīng)毒性等）發(fā)生率較低且出現(xiàn)時間相對較晚，故基于TDM指導(dǎo)5-FU給藥與遠(yuǎn)期毒性的相關(guān)性研究仍較少。此外，現(xiàn)有研究多針對歐美人群展開，國內(nèi)研究多為小樣本試驗(yàn)，數(shù)據(jù)有限。因此，仍應(yīng)不斷加強(qiáng)5-FU TDM的臨床實(shí)踐，不斷積累我國CRC患者的用藥數(shù)據(jù)，以便為其提供更低毒、更高效的化療方案。

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（收稿日期：2017-12-20 修回日期：2018-03-29）

（編輯：張元媛）