張玄娥， 王 博， 顧 蕾， 唐 鍵， 唐文佳， 周尊海

(同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200090)

甲狀腺結(jié)節(jié)和肥胖，尤其中心性肥胖，是中老年人的常見疾病。甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率隨年齡增加而升高。研究[1-2]提示肥胖是甲狀腺結(jié)節(jié)的危險(xiǎn)因素，中心性肥胖人群中甲狀腺結(jié)節(jié)患病率可能升高[3]。內(nèi)臟脂肪沉積是中心性肥胖患者合并心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。關(guān)于甲狀腺結(jié)節(jié)與中心性肥胖患者內(nèi)臟脂肪異常的相關(guān)性研究較少。2010年，Amato等[4]發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪指數(shù)(visceral adiposity index, VAI)與MRI測量的內(nèi)臟脂肪分布密切相關(guān)，因而提出以VAI作為評(píng)價(jià)肥胖患者內(nèi)臟脂肪含量的替代指標(biāo)[5]。本研究在上海楊浦社區(qū)居民抽樣流行病學(xué)調(diào)查基礎(chǔ)上，評(píng)估50歲以上中老年人群不同性別中心性肥胖與甲狀腺結(jié)節(jié)患病率的差異，探討VAI水平高低與甲狀腺結(jié)節(jié)患病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院于2014年5月—2015年4月選取上海市楊浦區(qū)(定海、殷行、江浦、長白、波陽等社區(qū))進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，以年齡>50歲的人群為研究對象。排除1年內(nèi)受過嚴(yán)重創(chuàng)傷、重大手術(shù)，嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤者，排除既往有甲狀腺疾病史及口服降脂藥患者，篩除資料不完善病例，本研究最終入選調(diào)查者2220例，根據(jù)受訪者性別及甲狀腺彩超檢查是否存在甲狀腺結(jié)節(jié)情況進(jìn)行分組(無甲狀腺結(jié)節(jié)組、甲狀腺結(jié)節(jié)組)。所有受訪者均同意參加本調(diào)查，并簽署知情同意書。

1.2 調(diào)查方法

由經(jīng)培訓(xùn)合格調(diào)查員記錄受訪者基本信息及資料，包括姓名、性別、年齡、職業(yè)、電話、地址、煙酒嗜好等，以及是否有甲狀腺疾病、高血壓、糖尿病、藥物使用等病史。測量身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)。BMI=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)。受試者直立，兩臂自然下垂，卷尺沿髂前上嵴和第12肋下緣連線的中點(diǎn)環(huán)繞腰部1周測量腰圍(waist circumference, WC)；測量血壓： 受試者休息10min后，取坐位，肘部置于心臟同一水平，測量右上臂SBP和DBP，測量2次取平均值。

1.3 檢驗(yàn)方法及儀器設(shè)備

受試者均隔夜禁食10h以上，于上午7:00～9:00空腹抽取靜脈血離心(離心半徑8cm,5000r/min，離心10min)，留取血清，測定空腹血糖(fasting blood glucose, FPG)、三酰甘油(triglyceride, TG)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)。行口服饅頭餐試驗(yàn)，進(jìn)食100g饅頭餐后2h抽靜脈血，測定餐后2h血糖(2h PG)。血糖、血脂采用Beckman coulter AU5821-ANLI全自動(dòng)生化分析儀(貝克曼庫爾特有限公司)檢測。

1.4 甲狀腺彩超檢查

甲狀腺彩超檢查由兩名有經(jīng)驗(yàn)的B超專業(yè)技師共同檢測(彩超儀sonositemicromaxx，探頭型號(hào)L38/1～5MHz transducer，索諾聲有限公司)。若出現(xiàn)診斷不明確情況，由兩名醫(yī)師共同商議確定，檢測甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生情況。

1.5 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 肥胖及超重判定 判定標(biāo)準(zhǔn)參照2006年《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》標(biāo)準(zhǔn)[6]，BMI<23.9kg/m2為正常，24.0～27.9kg/m2為超重，≥28.0kg/m2為肥胖。

1.5.2 中心性肥胖標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《成人體重判定》(WS/T 428-2013)[7]判斷中心型肥胖。腰圍男性≥90cm，女性≥85cm診斷為中心性肥胖。

1.5.3 高血壓標(biāo)準(zhǔn) 參照中國高血壓防治指南[8],在未服用抗高血壓藥物情況下血壓≥140/90mmHg(1mmHg=0.133kPa)、既往有高血壓史或正服用抗高血壓藥物。

1.5.4 糖代謝異常標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)世界衛(wèi)生組織1999年糖代謝異常分類標(biāo)準(zhǔn)： FPG≥6.1mmol/L，或2h PG≥7.8mmol/L，或既往有糖尿病史。

1.5.5 血脂異常判斷標(biāo)準(zhǔn) 據(jù)2016年《中國成人血脂異常防治指南》[9]： TG>1.70mmol/L和/或TC≥5.2mmol/L，和/或LDL-C≥3.4mmol/L，和/或HDL-C： <1.0mmol/L診斷為血脂異常。

1.6 內(nèi)臟脂肪指數(shù) VAI是在人體測量WC和BMI基礎(chǔ)上，結(jié)合脂代謝指標(biāo)(TG、HDL-C)，綜合評(píng)估內(nèi)臟脂肪分布。其是與性別相關(guān)的評(píng)價(jià)內(nèi)臟脂肪功能的指標(biāo)。具體計(jì)算公式如下[4]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

2220例社區(qū)居民平均年齡(66.35±8.30)歲，檢出甲狀腺結(jié)節(jié)1169例，甲狀腺結(jié)節(jié)患病率為52.65%，女性甲狀腺結(jié)節(jié)患病率高于男性(女性56.29%vs男性44.54%，P<0.001)。按性別分組比較，BMI、DBP、FPG、2h PG、TC、LDL-C在有無甲狀腺結(jié)節(jié)組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。甲狀腺結(jié)節(jié)組平均年齡、WC、TG在男、女兩性中均大于非甲狀腺結(jié)節(jié)組，HDL-C在甲狀腺結(jié)節(jié)組降低(均P<0.05)。女性甲狀腺結(jié)節(jié)組SBP較無甲狀腺結(jié)節(jié)組升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 甲狀腺結(jié)節(jié)組與無甲狀腺結(jié)節(jié)組臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of clinical data and laboratory examination indexes between groups with and without thyroid nodules

與無甲狀腺結(jié)節(jié)組比較，*P<0.05,#P<0.01

2.2 中心性肥胖與甲狀腺結(jié)節(jié)患病率的關(guān)系

2.2.1 甲狀腺結(jié)節(jié)與中心性肥胖及VAI的關(guān)系 不論在男性或女性中，甲狀腺結(jié)節(jié)組中心性肥胖比例均較無甲狀腺結(jié)節(jié)組升高(P均<0.05)；甲狀腺結(jié)節(jié)組VAI較無甲狀腺結(jié)節(jié)組升高(均P<0.05)，見表1。

2.2.2 中心性肥胖與甲狀腺結(jié)節(jié)患病率及VAI的關(guān)系 受訪者按性別分組，10歲為1個(gè)年齡段分層。不論男性或女性，各年齡段中心性肥胖組甲狀腺結(jié)節(jié)患病率均升高，各年齡段差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但從總體上講，男性、女性人群中心性肥胖組甲狀腺結(jié)節(jié)患病率均較無中心性肥胖組升高(均P<0.05)，見表2。VAI在男性中心性肥胖組(中位數(shù)1.88，四分位數(shù)間距1.35)高于非中心性肥胖組(中位數(shù)1.40，四分位數(shù)間距1.20)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；女性中心性肥胖組(中位數(shù)2.48，四分位數(shù)間距1.85)高于非中心性肥胖組(中位數(shù)1.68，四分位數(shù)間距1.46)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。

表2 各年齡組中心性肥胖與甲狀腺結(jié)節(jié)患病率的關(guān)系Tab.2 Relationship between visceral obesity and the prevalence of thyroid nodules in different age group [n(%)]

與非中心性肥胖組比較，*P<0.05,#P<0.01

2.3 甲狀腺結(jié)節(jié)患病率多因素Logistic回歸分析

以是否發(fā)生甲狀腺結(jié)節(jié)為因變量(否=0，是=1)，以年齡、中心性肥胖(非中心性肥胖=0，中心性肥胖=1)、高血壓(否=0，是=1)、糖代謝異常(否=0，是=1)、血脂異常(否=0，是=1)為自變量行多因素Logistic回歸分析，運(yùn)用進(jìn)入法，變量入選水準(zhǔn)為0.05，剔除水準(zhǔn)為0.10，最終性別、年齡、血脂異常、中心性肥胖進(jìn)入回歸方程，為甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生的影響因素(P<0.01)，見表3(模型1)。

表3 甲狀腺結(jié)節(jié)影響因素多因素非條件Logistic回歸分析Tab.3 Multivariate unconditional Logistic regression analysis of influencing factors for the thyroid nodules

VAI Q1～VAI Q4： 內(nèi)臟脂肪指數(shù)，Q1～Q4四分位間距

2.4 VAI對甲狀腺結(jié)節(jié)患病風(fēng)險(xiǎn)的影響

按照VAI四分位數(shù)分組，由低到高分別為Q1～Q4組，以4個(gè)亞組為自變量，是否發(fā)生甲狀腺結(jié)節(jié)為因變量進(jìn)行Logistic回歸分析，在校正了性別、年齡、高血壓、糖耐量異常、血脂異常等因素后，結(jié)果顯示： 以Q1為對照組(<1.21)，隨著VAI的升高，甲狀腺結(jié)節(jié)患病風(fēng)險(xiǎn)增加。Q2(1.21～1.84)、Q3(1.84～2.82)、Q4(≥2.82)組發(fā)生甲狀腺結(jié)節(jié)的OR值呈遞增趨勢，分別為1.398(95%CI： 1.099～1.778)、1.402(95%CI： 1.093～1.799)、1.718(95%CI： 1.319～2.238)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)，見表3(模型2)。

3 討 論

近年來，甲狀腺結(jié)節(jié)與肥胖之間的關(guān)系引起越來越多學(xué)者的關(guān)注。中心型肥胖是代謝綜合癥的重要組分，是心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一。既往研究[10]發(fā)現(xiàn)，肥胖患者甲狀腺結(jié)節(jié)患病率升高，本研究證實(shí)，在年齡>50歲的中老年人，甲狀腺結(jié)節(jié)人群中心性肥胖患病率增加。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，增齡、女性、血脂異常和中心性肥胖是中老年人甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。中心性肥胖者甲狀腺結(jié)節(jié)患病風(fēng)險(xiǎn)是非中心性肥胖者1.26倍，提示中心型肥胖對甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生具有一定的影響。

VAI綜合了WC、BMI、TG、HDL-C等指標(biāo)，是間接反映內(nèi)臟脂肪功能和胰島素抵抗的新型體脂描述指標(biāo)[4]。此外，VAI較傳統(tǒng)的體脂指標(biāo)BMI、WC等，可以反映一些非典型的危險(xiǎn)因素，如脂肪細(xì)胞因子、游離脂肪酸水平的變化，故VAI是一個(gè)反映脂肪分布和功能的有價(jià)值評(píng)價(jià)指數(shù)。本研究提示，中心性肥胖患者VAI較非中心性肥胖組升高，提示其內(nèi)臟脂肪含量增多。而中心性肥胖患者甲狀腺結(jié)節(jié)患病率亦明顯增加，且隨著VAI四分位數(shù)的增加，甲狀腺結(jié)節(jié)的患病風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高。VAI的Q4分位(≥2.82)發(fā)生甲狀腺結(jié)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)是Q1分位(<1.21)的1.72倍，提示中心性肥胖患者甲狀腺結(jié)節(jié)患病率增高可能與內(nèi)臟脂肪含量增多有關(guān)。

本研究中老年女性甲狀腺結(jié)節(jié)患病率明顯高于男性，與既往研究結(jié)論一致。性別在甲狀腺結(jié)節(jié)影響因素方面的差異在眾多研究中可見報(bào)道，Ju-Yeon等[10]對7763名健康體檢韓國人群的研究發(fā)現(xiàn)，女性人群身高<160cm和體質(zhì)量≥60kg是甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Xu等[1]對中國人群研究發(fā)現(xiàn)身高、體質(zhì)量、BMI和體表面積與甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)在女性人群中尤為明顯。有學(xué)者認(rèn)為女性甲狀腺結(jié)節(jié)增加與雌激素水平相關(guān)。雌激素與其受體結(jié)合后增加了下丘腦促甲狀腺素釋放激素(thyrotropin releasing hormone, TRH)和垂體促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone, TSH)的合成與分泌，提高了TSH對TRH的反應(yīng)性[11]。性激素水平的不同，可能造成男女兩性甲狀腺結(jié)節(jié)患病率差異。年齡是影響男女兩性甲狀腺結(jié)節(jié)患病率的共同因素，隨著年齡增加，甲狀腺結(jié)節(jié)患病率逐漸升高。絕經(jīng)后女性雌激素水平下降，其體脂肪分布逐漸向腹腔內(nèi)聚集，導(dǎo)致胰島素敏感性降低，出現(xiàn)胰島素抵抗(insulin resistance, IR)。

目前認(rèn)為，中心性肥胖人群中甲狀腺結(jié)節(jié)患病率升高，可能與胰島素抵抗相關(guān)。中心性肥胖患者常合并IR，IR與糖尿病、高血壓及代謝綜合征密切相關(guān)。目前“下丘腦-垂體-甲狀腺-脂肪組織平衡”假說可能解釋其機(jī)制： 中心性肥胖者體內(nèi)脂肪組織分泌更多蛋白質(zhì)類激素，如瘦素，瘦素負(fù)反饋調(diào)節(jié)甲狀腺激素水平[12]，影響下丘腦TRH的表達(dá)，使TSH水平升高，促進(jìn)甲狀腺組織增殖[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，中心性肥胖人群VAI升高，且VAI與甲狀腺患病率呈正相關(guān)，提示內(nèi)臟脂肪分布異常可能與甲狀腺結(jié)節(jié)形成相關(guān)。脂肪過多沉積可引起自身炎癥反應(yīng)増加，炎癥因子如TNF-α、IL-6、MCP-1等過度表達(dá)。炎癥介質(zhì)可能參與甲狀腺結(jié)節(jié)的產(chǎn)生。如TNF-α可介導(dǎo)炎癥、胰島素抵抗，同時(shí)其參與自身免疫性甲狀腺疾病進(jìn)程[14]，可能與甲狀腺結(jié)節(jié)形成相關(guān)。

近年來，研究[15-16]提示，甲狀腺結(jié)節(jié)與代謝綜合征密切相關(guān)。本研究中，甲狀腺結(jié)節(jié)組較無甲狀腺結(jié)節(jié)組SBP、TG升高，HDL-C降低，血脂異常為甲狀腺結(jié)節(jié)的危險(xiǎn)因素。中心性肥胖、高血壓、脂代謝異常均為代謝綜合征組分，IR可能是聯(lián)系甲狀腺結(jié)節(jié)和代謝綜合征的中心環(huán)節(jié)。甲狀腺是否也是IR的靶器官之一，二者關(guān)系值得進(jìn)一步探討。

本研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)與中心性肥胖、VAI密切相關(guān)，中心型肥胖、內(nèi)臟脂肪功能紊亂可能參與甲狀腺結(jié)節(jié)形成。不足之處在于，本研究是基于人群的橫斷面調(diào)查，且未檢測甲狀腺功能指標(biāo)，無法對甲狀腺結(jié)節(jié)的功能變化作進(jìn)一步分析。但本次研究提示： 臨床工作中應(yīng)關(guān)注肥胖尤其中心性肥胖人群甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生情況，必要時(shí)定期進(jìn)行甲狀腺彩超檢查，明確甲狀腺結(jié)節(jié)功能、狀態(tài)，便于及時(shí)診斷、治療。