章罩君，王良民，才 曼，元 紅，張士發(fā)

[J Pract Dermatol, 2018, 11(4):246-247]

臨床資料

患者，女，57歲。因雙上肢紅斑伴瘙癢20 d，泛發(fā)全身6 d，于2016年7月1日就診。25 d前，患者因嚴(yán)重失眠就診于北京某院神經(jīng)內(nèi)科，給予氯美扎酮片、燈盞生脈膠囊、蓯蓉益腎顆粒、健腦合劑Ⅱ號(hào)口服及腺苷鈷胺靜脈滴注等治療9 d。用藥第5天起，雙上肢開(kāi)始出現(xiàn)散在、直徑0.1～1.0 cm、大小不等的紅斑，部分融合成片，部分呈靶樣損害，境界清楚，伴瘙癢，同時(shí)出現(xiàn)畏寒、間斷發(fā)熱（最高39.0℃），肌肉酸痛；期間多次口服對(duì)乙酰氨基酚片無(wú)效。7 d前，某診所給予阿奇霉素靜脈滴注2 d，無(wú)效。6 d前，于某市中心醫(yī)院按“感冒”給予喜炎平注射液靜脈滴注1 d，紅斑加重、面積擴(kuò)大，出現(xiàn)發(fā)熱（最高39.0℃），多次口服對(duì)乙酰氨基酚片退熱。4 d前，因紅斑進(jìn)行性加重伴鞏膜黃染就診于某醫(yī)院皮膚科，考慮為“藥疹”，給予氨曲南、奧硝唑，甲潑尼龍（40 mg/d）、復(fù)方甘草酸苷注射液靜脈滴注，皮損顏色加深、面積進(jìn)一步擴(kuò)大，反復(fù)發(fā)熱（最高39.8℃）、畏寒，給予賴(lài)氨匹林退熱無(wú)效。患者既往史無(wú)特殊。否認(rèn)結(jié)核、肝炎等傳染病史。無(wú)藥物及食物過(guò)敏史。體格檢查：體溫38.9℃，脈搏92次/min，呼吸 22次/min，血壓 108/76 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清楚，精神一般。心肺聽(tīng)診無(wú)明顯異常。肝脾未觸及，Morphy征陰性，肝、腎區(qū)叩擊陰性。皮膚科情況：全身皮膚及雙眼鞏膜黃染；全身對(duì)稱(chēng)性、密集分布直徑0.1～1.0 cm水腫性紅斑，部分融合成片，呈靶樣損害，紅斑境界清楚，無(wú)糜爛滲出，輕觸痛（圖1a，1b）。

實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)14.7×109/L[正常值（3.5～9.5）×109/L]，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及百分比未見(jiàn)異常。尿常規(guī)白細(xì)胞2+，尿膽紅素+2，尿蛋白（±），微量白蛋白陽(yáng)性。血pH值7.496（7.35～7.45），血漿乳酸2.0 mmol/L（0.5～1.6 mmol/L），血鈣 1.05 mmol/L（1.15～ 1.29 mmol/L），血鉀3.1 mmol/L（3.5～5.0 mmol/L），血清白蛋白29.0 g/L（40～55 g/L），血清直接膽紅素64.3 μmol/L（0～8.6 μmol/L），血清總膽紅素83.6 μmol/L（5.1～22.2 μmol/L），血清 γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶1037.65 U/L（10～60 U/L），血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶304.13 U/L（15～40 U/L），血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶258.39 U/L（9～50 U/L），血清堿性磷酸酶641.69 U/L（45～125 U/L），血清乳酸脫氫酶 9.1 μmol/(s·L)[1.8 ～ 4.1 μmol/(s·L)]。血漿纖維蛋白原2.21 g/L（2～4 g/L），EB病毒衣殼抗原抗體IgG-CA 陽(yáng)性，單純皰疹病毒抗體I型IgG陽(yáng)性。腹部彩色超聲多譜勒示：輕度脂肪肝。

診斷：藥物超敏反應(yīng)綜合征（durg-induced hypersensitivity syndrome，DIHS）。治療：醋酸潑尼松龍注射液1g每日1次靜脈滴注，連續(xù)3 d后改為甲潑尼松龍琥珀酸鈉注射液80 mg每日1次靜脈滴注；同時(shí)行血漿置換治療1次（新鮮冰凍血漿2200 ml）；谷胱甘肽鈉、泮托拉唑鈉、氯化鉀緩釋片、門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸、異甘草酸鎂等肝細(xì)胞保護(hù)劑及降黃疸等對(duì)癥治療。治療6 d后，紅斑由暗紅色變成淡紅色，觸痛消失，無(wú)新發(fā)皮損（圖1c，1d）；復(fù)查各檢驗(yàn)指標(biāo)，肝功能輕度異常，血漿纖維蛋白原降至1.05 g/L，余均恢復(fù)正常，符合出院指征。出院后糖皮質(zhì)激素量調(diào)整為甲潑尼龍片52 mg/d，每周遞減原劑量的20%，3個(gè)月后停藥。5個(gè)月后隨訪，所有實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均正常，無(wú)復(fù)發(fā)。

圖1 藥物超敏反應(yīng)綜合征患者治療前后皮損表現(xiàn)

討論

DIHS是一種以急性泛發(fā)的皮損、伴發(fā)熱及淋巴結(jié)增大、多臟器受累（肝炎、腎炎、肺炎）、嗜酸粒細(xì)胞增多及單核細(xì)胞增多等血液學(xué)異常為特征的嚴(yán)重全身性藥物反應(yīng)[1]。典型的DIHS一般在用藥后3周～3個(gè)月發(fā)病，其特點(diǎn)為遲發(fā)性及在停藥后常有癥狀加重和數(shù)次復(fù)發(fā)[2]。皮損初發(fā)多為斑丘疹或多形性紅斑，更為嚴(yán)重者表現(xiàn)為伴面部水腫的剝脫性皮炎，出現(xiàn)Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥[1]。DIHS發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前認(rèn)為至少存在兩個(gè)發(fā)病關(guān)鍵階段：早期延遲活化T淋巴細(xì)胞免疫效應(yīng)，形成一次高峰癥狀；人類(lèi)皰疹病毒（HHV-6）等病毒的再激活二次引發(fā)免疫過(guò)敏反應(yīng)，出現(xiàn)二次高峰癥狀[3]。本例患者服用某種可疑藥物20 d后發(fā)病，表現(xiàn)為反復(fù)高熱、雙上肢紅斑，發(fā)病后16 d，病情再次加重，紅斑擴(kuò)散至全身，并出現(xiàn)肝損害。因潛伏病毒的活化只產(chǎn)生IgG 抗體，該患者查EB病毒抗核抗體IgG-NA和單純皰疹病毒抗體I型IgG均呈陽(yáng)性，提示患者可能存在由病毒感染誘發(fā)的二次發(fā)病高峰。根據(jù)2006年日本藥物評(píng)議小組診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]和2007年RegiSCAR診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，無(wú)淋巴結(jié)增大表現(xiàn)及未出現(xiàn)HHV-6再激活，可診斷為非典型DIHS。本例患者從臨床表現(xiàn)上來(lái)分析，懷疑為HHV-6再激活，而抗HHV-1 IgM雖然因醫(yī)院條件限制無(wú)法檢查，但并不影響本例患者的DIHS診斷。本例患者的血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1000個(gè)/L、未見(jiàn)異形淋巴細(xì)胞，此點(diǎn)似乎不符合參考文獻(xiàn)[5]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，筆者檢索文獻(xiàn)并分析，發(fā)現(xiàn)少數(shù)患者、尤其是感染早期患者，異形淋巴細(xì)胞也可以不升高[6]。

DIHS為致死性的藥物反應(yīng)?？紤]到本例患者已經(jīng)出現(xiàn)較嚴(yán)重的肝功能的損害，入院當(dāng)天在給予糖皮質(zhì)激素沖擊治療的同時(shí)，聯(lián)合了血漿置換療法。從治療效果中可以看出，在治療4 d后患者病情得到有效控制，皮損明顯好轉(zhuǎn)，肝功能等標(biāo)指開(kāi)始逐漸恢復(fù)正常。因此，早期聯(lián)合血漿置換療法見(jiàn)效快、不良反應(yīng)小，可以有效縮短病程（未聯(lián)合治療者需數(shù)周緩慢恢復(fù)），缺點(diǎn)是費(fèi)用較高，同時(shí)可能導(dǎo)致纖維蛋白原明顯降低。值得注意的是，本例患者纖維蛋白原由入院時(shí)的2.21 g/L降至出院時(shí)的1.05 g/L，筆者認(rèn)為，一次血漿置換導(dǎo)致纖維蛋白原降低的概率較小，考慮是由于嚴(yán)重肝損傷導(dǎo)致的纖維蛋白原合成障礙。但對(duì)于多次血漿置換的患者，確實(shí)需要警惕置換后纖維蛋白原降低，這種降低可能是本病繼發(fā)改變，也可能是血漿置換療法的并發(fā)癥。當(dāng)出現(xiàn)纖維蛋白原異常時(shí)，為防止自發(fā)性出血，可以間斷輸注冷沉淀以補(bǔ)充凝血因子。本例患者在治療中使用了冷沉淀20 U預(yù)防出血，效果肯定，無(wú)并發(fā)癥。