王雷張志飛 葉陳芳 方玉明

作者單位：200011 上海 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院1急診科，2骨科

脊索瘤為一類較罕見(jiàn)的起源于脊索殘留的惡性骨腫瘤，占骨腫瘤的1%～4%，多發(fā)于中軸骨［1］，臨床診治存在一定難度。本文回顧性分析20例脊索瘤患者的臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)探討其臨床特征、影像及病理特征、治療及預(yù)后，以期提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年1月至2018年1月本院收治的20例脊索瘤患者的臨床病理資料，均經(jīng)病理學(xué)檢查確診，本組病例切片均經(jīng)2位高年資病理科醫(yī)師復(fù)閱、復(fù)核。

1.2 免疫組化染色方法與結(jié)果判定

標(biāo)本經(jīng)10%福爾馬林固定液固定，脫水包埋后切片，厚度4 μm，HE染色后于光鏡下觀察組織形態(tài)學(xué)特征。采用免疫組織化學(xué)儀檢測(cè)，包括S-100、CK（AE1/AE3）、Vimentin、EMA、Ki-67、CAM5.2、GFAP 及 NSE。參考試劑檢測(cè)說(shuō)明書判定方法，以細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性細(xì)胞，隨機(jī)計(jì)數(shù)10個(gè)高倍鏡（×200）視野，計(jì)數(shù)1 000個(gè)細(xì)胞，根據(jù)細(xì)胞染色程度及陽(yáng)性細(xì)胞百分比判定：細(xì)胞染色程度無(wú)色為0分，淺黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分；陽(yáng)性細(xì)胞百分比≤10%為1分，11%～50%為2分，51%～75%為3分，＞75%為4分。兩者相加的最后分值0～2分為陰性，≥3分為陽(yáng)性。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

本組患者男性15例，女性5例，年齡30～80歲，平均年齡56.2歲。發(fā)病部位及臨床表現(xiàn)：骶尾部（圖1A）16例，其中以骶尾部疼痛為首發(fā)癥狀15例，病理性骨折1例，伴隨肛周、下肢及會(huì)陰部麻木不適2例，大小便障礙或潴留2例；垂體鞍區(qū)（圖1B）2例，其中以頭痛為首發(fā)癥狀1例、視野缺損1例；鼻咽部（圖1C）1例，首發(fā)癥狀為鼻腔大量出血；頸椎（圖1D）1例，首發(fā)癥狀為吞咽異物感，睡眠時(shí)鼾聲較重，多表現(xiàn)為腫瘤的壓迫效應(yīng)以及對(duì)周圍組織或神經(jīng)損害。

圖1 各部位脊索瘤的MRI檢查圖片

2.2 影像學(xué)特征

20例患者行骨盆或骶尾骨X片、頭顱或盆腔CT及MRI檢查，X片可見(jiàn)骨質(zhì)溶骨性破壞，周圍軟組織腫脹或軟組織密度影；CT檢查可見(jiàn)欠規(guī)則軟組織腫塊影，多呈膨脹性生長(zhǎng)，周圍骨質(zhì)破骨性改變，鞍區(qū)腫瘤可見(jiàn)視叉上移；MRI檢查見(jiàn)軟組織腫塊影，邊界清晰，T1WI呈低信號(hào)或混雜信號(hào)，T2WI呈不均勻高信號(hào)，增強(qiáng)掃描病灶呈不同程度不均勻明顯強(qiáng)化。本組影像學(xué)診斷考慮脊索瘤10例。

2.3 病理形態(tài)及免疫組化特征

20例患者術(shù)前穿刺2例，與術(shù)后診斷一致。腫瘤組織由纖維性間隔分隔為分葉狀結(jié)構(gòu)，主要由兩種細(xì)胞構(gòu)成（圖2A）：一種為細(xì)胞質(zhì)紅染、核圓的小圓或小立方形細(xì)胞，成條索樣排列；一種為液滴樣細(xì)胞，部分細(xì)胞質(zhì)呈空泡狀，間質(zhì)內(nèi)見(jiàn)大量黏液（圖2B）。腫瘤細(xì)胞 CK（AE1/AE3，圖 2C）、S-100（圖 2D）、Vimentin（圖2E）、EMA（圖 2F）均呈陽(yáng)性表達(dá)，僅 1 例 S-100 呈陰性表達(dá)，GFAP、CAM5.2、NSE 均呈陰性表達(dá)，Ki-67增殖指數(shù)為10%～20%。

圖2 脊索瘤的病理形態(tài)及免疫組化特征

2.4 治療與隨訪

20例患者均于我院接受手術(shù)治療，16例行骶骨脊索瘤切除內(nèi)固定術(shù)，復(fù)發(fā)病例切除腫瘤后予內(nèi)固定拆除+骨水泥病灶填塞術(shù)；經(jīng)蝶鞍區(qū)腫瘤切除術(shù)2例；鼻-鼻咽病損切除術(shù)1例；頸2椎體腫瘤前路切除術(shù)1例；術(shù)后輔以放療 2例，原瘤區(qū)予 PTV：50 Gy/25 F 6 MV X線多野等中心放療1例，原瘤區(qū)予6 MV X線DT56 Gy/28 F調(diào)強(qiáng)放療1例。隨訪中2年內(nèi)復(fù)發(fā)1例，復(fù)發(fā)率為5%。3年內(nèi)復(fù)發(fā)5例，復(fù)發(fā)率25%；其中骶尾部復(fù)發(fā)4例，垂體鞍區(qū)復(fù)發(fā)1例。復(fù)發(fā)病例均再次接受手術(shù)或放療，截至隨訪結(jié)束本組無(wú)死亡病例。

3 討論

脊索瘤為一類較為罕見(jiàn)的起源于脊索殘留的惡性骨腫瘤，多發(fā)于中軸骨，常見(jiàn)于骶骨、顱底及脊柱，有經(jīng)典型、軟骨型和去分化型。目前對(duì)脊索瘤發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)尚有限［2-3］。多數(shù)研究報(bào)道該病男性患者較常見(jiàn)，發(fā)病部位與脊索易殘存部位有關(guān)，易發(fā)生于脊柱兩端，發(fā)生于鼻咽部及頸椎病例較少［1，4］。本組亦主要以男性患者及骶尾部發(fā)病為主。脊索瘤臨床癥狀與其發(fā)生部位有關(guān)，以病灶部位疼痛及神經(jīng)功能發(fā)生障礙或缺損為主要癥狀。本組病例主要臨床表現(xiàn)為無(wú)誘因瘤區(qū)疼痛、周圍組織麻木、大小便潴留、視野缺損、鼻塞及鼻出血、吞咽異物感等，結(jié)合疾病好發(fā)部位，當(dāng)患者出現(xiàn)上述癥狀，應(yīng)高度懷疑脊索瘤可能性。

本組病例均進(jìn)行X片、CT及MRI檢查，其中X片參考意義有限，多用于初篩。CT與MRI檢查是目前的主要參考手段，尤其是MRI檢查，參考價(jià)值較大。影像學(xué)檢查對(duì)明確病變位置、瘤體與周圍軟組織關(guān)系及瘤周骨質(zhì)侵蝕情況有重要作用。結(jié)合文獻(xiàn)及本組情況，脊索瘤CT檢查可表現(xiàn)為溶骨性或混合性骨破壞，周圍可伴有骨硬化或軟組織占位性表現(xiàn)；MRI檢查表現(xiàn)為瘤體T2W1高信號(hào)，T1W1低信號(hào)或混雜信號(hào)，增強(qiáng)掃描呈不同程度不均勻強(qiáng)化；瘤體邊緣多呈以淺分葉狀或多結(jié)節(jié)狀為主要表現(xiàn)的“足突邊緣”征；脊索瘤的影像學(xué)特征與腫瘤細(xì)胞和瘤間黏液有關(guān)，信號(hào)強(qiáng)度與黏液含量、瘤細(xì)胞密度及細(xì)胞質(zhì)發(fā)育程度有關(guān)［5-6］。本組病例影像學(xué)診斷考慮脊索瘤10例，病理、影像學(xué)檢查相符率為50%，提示影像學(xué)檢查診斷該病有限。根據(jù)本組影像學(xué)檢查結(jié)果，脊索瘤應(yīng)注意與以下疾病鑒別：（1）神經(jīng)鞘瘤：脊索瘤T2WI信號(hào)較神經(jīng)鞘瘤高；（2）骨巨細(xì)胞瘤：骨巨細(xì)胞瘤呈膨脹性骨質(zhì)破壞，病變周骨皮質(zhì)變薄，可見(jiàn)骨嵴形成，腫瘤少見(jiàn)鈣化影。（3）軟骨肉瘤：軟骨肉瘤多表現(xiàn)為溶骨性骨破壞，腫塊呈分葉狀，內(nèi)部環(huán)弓樣鈣化，不同于脊索瘤的點(diǎn)片狀鈣化。

病理學(xué)診斷為脊索瘤診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。脊索瘤多呈分葉狀生長(zhǎng)，并可見(jiàn)纖維間隔及黏液樣基質(zhì)，基質(zhì)內(nèi)多見(jiàn)立方樣或多邊形液滴狀細(xì)胞，以及長(zhǎng)梭形且細(xì)胞質(zhì)嗜酸性的星芒狀細(xì)胞。張彤等［7］分析55例脊索瘤病例，發(fā)現(xiàn) CK（AE1/AE3）、Vimentin、S-100 呈陽(yáng)性表達(dá)，Ki-67增殖指數(shù)為2%～25%。張寶燕等［8］觀察82例脊索瘤病例，除發(fā)現(xiàn)前述標(biāo)志物外，脊索瘤EMA亦呈陽(yáng)性表達(dá)，而GFAP、CEA呈陰性表達(dá)。本組病例腫瘤細(xì)胞CK（AE1/AE3）、S-100、Vimentin、EMA 均呈陽(yáng)性表達(dá)，僅 1例 S-100陰性表達(dá)，GFAP、CAM5.2、NSE均呈陰性表達(dá)，Ki-67增殖指數(shù)為10%～20%，與上述報(bào)道一致。但目前尚無(wú)新的免疫表型可用于支持脊索瘤診斷。本組病例術(shù)前活檢穿刺2例，均與術(shù)后病理檢查結(jié)果一致，提示活檢穿刺可能有助于臨床診斷，但由于樣本量有限，其應(yīng)用價(jià)值尚待研究。

目前脊索瘤提倡采取綜合治療，廣泛手術(shù)切除與放療是首次治療的主要手段，對(duì)于切緣陽(yáng)性或較大的侵襲性腫瘤，放療尤為重要。而對(duì)于顱底腫瘤，手術(shù)切除后應(yīng)予MRI檢查隨診，以評(píng)估手術(shù)切除范圍是否足夠，如有必要予以術(shù)后放療或再次手術(shù)。對(duì)于局灶復(fù)發(fā)病例，予手術(shù)切除、放療及全身治療等綜合治療，如為轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)病例，則予全身支持治療［9］。本組病例均行手術(shù)切除，其中3年內(nèi)復(fù)發(fā)5例，均再次接受手術(shù)或放療，截至隨訪日期無(wú)死亡病例。值得注意的是，與骨肉瘤不同，脊索瘤對(duì)傳統(tǒng)化療藥物并不敏感，亦無(wú)獲批的化療藥物用于臨床治療，目前效果較為理想的化療藥為伊馬替尼，Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示其臨床獲益率為64%［10］。國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)脊索瘤全身治療的病例報(bào)道。臨床試驗(yàn)顯示拉帕替尼、索拉非尼等藥物在脊索瘤全身治療中起積極作用［9］。目前有學(xué)者正在研究PD-L1、FGFR/MEK/ERK/通路在脊索瘤中的表達(dá)情況及其作用［11-12］，有望為脊索瘤臨床治療提供新的方法。

此外，脊索瘤較易復(fù)發(fā)，可能與發(fā)病部位隱匿，全切除難度較大有關(guān)，是否全切已成為公認(rèn)影響脊索瘤復(fù)發(fā)的最重要因素。國(guó)內(nèi)有分析顯示該病2年及5年復(fù)發(fā)率為分別37.3%和67.1%［13］。該腫瘤為低度惡性腫瘤，但常表現(xiàn)為局灶侵襲性與較高的復(fù)發(fā)率，可能與腫瘤好發(fā)部位處于中軸骨而難以完整手術(shù)切除有關(guān)［3］。本組與之相比，復(fù)發(fā)率相對(duì)偏低，3年復(fù)發(fā)率為25%，可能與隨訪時(shí)間較短，樣本量較少有關(guān)。

綜上所述，脊索瘤為低度惡性的局灶侵襲性腫瘤，多發(fā)于骶骨、顱底及脊柱，完全切除難度較高，復(fù)發(fā)率較高，診斷應(yīng)結(jié)合臨床特征、影像學(xué)特征、病理形態(tài)及免疫組化特征，治療以手術(shù)切除為主，術(shù)后輔以放療等綜合治療。