呋喹替尼研發(fā)的成功，說明我國民族制藥企業(yè)經(jīng)過多年的學習、積累和發(fā)展，終于進入“收獲”的季節(jié)。

近日，電影《我不是藥神》火爆上映，連續(xù)三周票房居首，達29億元，在賺足了觀眾好評的同時，也引發(fā)了“上至總理、下至百姓”對我國抗癌藥自主研發(fā)現(xiàn)狀的關注和期盼。

趕巧的是，就在《我不是藥神》上映的同時，和記黃埔醫(yī)藥與禮來制藥宣布，由同濟大學附屬東方醫(yī)院腫瘤醫(yī)學部主任李進教授和中國人民解放軍第八一醫(yī)院副院長秦叔逵教授共同牽頭，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院、廣州中山大學腫瘤醫(yī)院等全國28家臨床藥物研究機構共同參與完成的抗癌藥“呋喹替尼”即將面世。

呋喹替尼是首個獨立由中國自主研發(fā)的抗癌藥，可為接受過至少兩種化療方案，但仍發(fā)生疾病進展的轉移性結直腸癌患者帶來希望，在臨床研究中被證實可顯著延長患者的生存期。該藥品的臨床研究結果已發(fā)表在2018年6月26日出版的國際頂尖醫(yī)學期刊《美國醫(yī)學會雜志》上。業(yè)內人士表示，該雜志是國際醫(yī)學界公認的“四大”頂尖醫(yī)學期刊之一，此前從未發(fā)表過中國自主研發(fā)抗癌藥物的文章，呋喹替尼不僅使中國制藥走上了世界舞臺，而且是我國藥物研發(fā)重心從仿制轉移到自主創(chuàng)新的一個成功標志，對推動國產藥物研發(fā)具有里程碑式的意義。

我國自主研發(fā)的抗癌藥“呋喹替尼”即將面世。

研發(fā)十二載

近年來，全球每年新發(fā)結直腸癌136萬余例，其中69萬余例死亡。在中國，每年新發(fā)結直腸癌37萬余例，且大部分患者診斷時已至中晚期。復發(fā)轉移的結直腸癌的傳統(tǒng)治療方法為化療，但對于兩線化療失敗的患者，有效的治療選擇非常有限，亟需安全有效的后續(xù)治療方案。

為此，早在2006年，和記黃埔醫(yī)藥便啟動了VEGFR抑制劑項目。2007年8月，編號為HM5006462的化合物首次在和記黃埔醫(yī)藥位于張江的實驗室被合成，由于它的作用機理是靶向抑制血管內皮生長因子受體（VEGFR）的酪氨酸激酶活性，在分類上屬于“替尼”類藥物，所以在2009年取名呋喹替尼。

李進對記者說，呋喹替尼的研發(fā)可謂十二年磨一劍，這其中主要經(jīng)歷了以下幾個重要研發(fā)階段。

2011年1月，在經(jīng)過了一系列的臨床前研究之后，受到積極成果的鼓舞，和記黃埔醫(yī)藥組織開展了呋喹替尼的臨床研究工作，李進出任呋喹替尼臨床I期的主要研究者，首次人體試驗在復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院開展。

2012年6月，呋喹替尼項目獲得國家“十二五重大新藥創(chuàng)制專項”課題資助，隨后，研發(fā)團隊正式啟動呋喹替尼結直腸癌Ib期試驗。

2014年3月，呋喹替尼治療結直腸癌II期試驗正式啟動，同年12月，呋喹替尼治療晚期結直腸癌III期注冊性臨床試驗FRESCO正式啟動，由李進和秦叔逵共同牽頭。

2017年3月，呋喹替尼FRESCO研究揭盲，達到所有預設的研究終點，獲得成功，F(xiàn)RESCO主要研究成果在ASCO以口頭報告的形式公布。隨后，和記黃埔醫(yī)藥向原國家食品藥品監(jiān)督管理局遞交了呋喹替尼的新藥上市申請，因具有“明顯臨床價值”而被授予了“優(yōu)先審評”的資格。

不經(jīng)風雨，怎見彩虹。和記黃埔醫(yī)藥蘇慰國博士告訴記者，呋喹替尼的研發(fā)，可謂經(jīng)歷了各種困難，主要集中在前期，表現(xiàn)在以下四個方面。

技術方面，從“替尼”類藥物的角度來說，許多全球第一代“替尼”類藥物都面臨激酶選擇性的問題，這會直接影響藥物的療效和毒副作用。十年前，我國在化學、生物方面都有很多優(yōu)秀的科學家，但是涉及新藥研發(fā)的比較少，研發(fā)團隊只能從零開始，一點一滴積累屬于自己的經(jīng)驗；資金方面，當時和記黃埔醫(yī)藥剛剛起步，在公司沒有上市、缺乏社會資金注入的情況下，很難不斷地增加研發(fā)投入；環(huán)境方面，科研器具并不完善，很多實驗會用到的儀器、試劑和細胞系等都需要從國外進口，不僅價格高而且運輸周期長；政策方面，相關法律法規(guī)和監(jiān)管流程尚未完善，企業(yè)和監(jiān)管機構都處在一個成長和學習的過程中。

不過，隨著我國社會經(jīng)濟的發(fā)展，呋喹替尼的研發(fā)逐步受到了黨和政府的關注和支持。其治療結直腸癌、肺癌、胃癌的臨床研究獲得了多項國家專項、上海市科委科技專項、浦東新區(qū)科技發(fā)展基金專項，以及對應的張江高科技園區(qū)管理委員會的配套資金支持，極大地推進了研發(fā)進程。

堪比進口藥

目前，呋喹替尼處在最后的上市沖刺階段，此外，呋喹替尼以晚期非小細胞肺癌為適應證的III期臨床研究FALUCA已經(jīng)完成患者招募工作，試驗結果預計在今年年末公布。同時，呋喹替尼聯(lián)合易瑞沙（吉非替尼）作為一線療法，治療晚期或轉移性非小細胞肺癌的一項II期臨床試驗也在與FALUCA同期進行。

據(jù)了解，呋喹替尼的III期關鍵性臨床研究吸納了416名晚期結直腸癌患者，平均年齡54.6歲，其中161例為女性，這些患者分成兩組，一組使用呋喹替尼新藥，另一組則使用安慰劑，給予每日一次、28天為一療程（治療21天，停藥7天）的治療。

經(jīng)比對，使用呋喹替尼組的患者生存期延長到9.3個月，比使用安慰劑組的患者生命周期顯著延長了2.7個月。呋喹替尼顯示出了良好的安全性，尤其是對肝臟的毒性，相較于其他同類藥品是最低的，和使用安慰劑組的患者沒有差異。

“呋喹替尼是一種高選擇性的血管內皮生長因子受體（VEGFR）口服抑制劑，通過臨床試驗，呋喹替尼顯示出了對結直腸癌作用強、毒性低、耐受性好的優(yōu)勢。試驗所得結果是目前國際上此領域內所能達到的最大延長期數(shù)據(jù)?！崩钸M說道。

雖然目前還沒有進行呋喹替尼和其他治療轉移性結直腸癌進口藥的對比研究，但是作為抗腫瘤的主流藥品，李進相信呋喹替尼有潛力成為全球治療多種實體瘤抑制劑的“同類最佳”，且有潛力可以在接受早期治療的患者群體中，與其他靶向療法和化療聯(lián)合使用。

李進認為，要實現(xiàn)中國民族制藥事業(yè)的崛起，從臨床研究的角度，下一步的工作重點有三個：首先是加強隊伍建設，增加方案設計、組織實施等環(huán)節(jié)的醫(yī)護人員配備，引進高素質人才，并培養(yǎng)一批經(jīng)驗豐富、能迅速把握臨床研究核心問題的研究者；其次是加強科研管理，灌輸正確的臨床試驗理念，構建成熟的自主研發(fā)體系；再次是加強信息化建設，打造數(shù)字化檢驗檢查系統(tǒng)、病理報告系統(tǒng)等，以大數(shù)據(jù)助力臨床科研工作。醫(yī)生要回歸臨床，會看病又會做臨床試驗的醫(yī)生才是好醫(yī)生。

據(jù)介紹，上海東方醫(yī)院對新藥臨床研究每年都投入大量的資源予以支持，2017年3月，醫(yī)院的新藥I期臨床試驗中心正式啟動。截至目前，共開展了I期項目26項，II～IV期項目共11項，累計合同金額3000余萬元。自臨床試驗中心啟動至今，先后接受了兩百余名受試者，其中許多標準治療失敗的受試者通過新藥延長了生命。新藥臨床試驗的開展，既為藥物臨床研究提供了可靠數(shù)據(jù)，也為一部分腫瘤患者提供了生存機遇。