韓翠平 杭銀輝 張杜娟 丁佳正 王克英

[摘要] 吲哚菁綠（ICG）是一種生物相容性優(yōu)良的近紅外熒光染料，可應用于腫瘤成像診斷和光熱聯(lián)合治療等多個領域。但其有限的穩(wěn)定性、快速代謝性和低細胞攝取率等缺陷限制了它的高效應用。納米技術的快速發(fā)展為此提供了解決平臺。負載ICG的多功能納米材料在控釋藥物、提高藥物生物穩(wěn)定性、利用度和增強藥物輸送的靶向性等方面具有諸多優(yōu)勢，在腫瘤早期診療領域有較大的應用前景。本文對負載ICG納米材料性能與特點，及其在腫瘤的多模式成像診斷、聯(lián)合治療以及多模式成像指導下的聯(lián)合治療方面的最新研究進展作一綜述，以期為進一步研究提供參考。

[關鍵詞] 吲哚菁綠；納米材料；成像；治療

[中圖分類號] R730 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）06（b）-0025-04

[Abstract] Indocyanine green （ICG） is a biocompatible near-infrared fluorescent dye that can be used in many fields such as tumor imaging and potothermal therapy. But its low stability， rapid metabolism and low cell uptake limited its efficient use. The rapid development of nanotechnology provids a solution platform for this problem. Multifunctional ICG-loaded nanomaterials have many advantages in controlling the release of drugs， improving the biological stability of drugs， enhancing the availability and targeting of drug delivery， etc. It has great application prospect in the field of early diagnosis and treatment of tumor. In this paper， the properties and characteristics of ICG-loaded nanomaterials are summarized， and their latest research progress in the field of multi-modal imaging diagnosis， combined therapy and combined therapy under the guidance of multi-modal imaging application is reviewed.

[Key words] Indocyanine green； Nanomaterials； Imaging； Therapy

吲哚菁綠（ICG）是被美國藥物管理局（FDA）批準用于臨床的近紅外（NIR）熒光染料。因其光學特性和良好的生物相容性，被作為造影劑應用于熒光成像和光聲成像。同時，ICG分子能夠強烈地吸收近紅外光，將之轉(zhuǎn)化為熱能和單線態(tài)氧，可作為有效的熱輔助治療手段[1-3]。但ICG在水中穩(wěn)定性差、體內(nèi)清除較快（血液半衰期2～4 min）及細胞攝取率低等缺陷限制了它在診療方面的應用[4]。近年來，納米技術的快速發(fā)展為這一問題的解決提供技術支持。納米材料通過增強滲透性和保留性（EPR）效果及延長血液循環(huán)時間，對腫瘤部位具有良好的被動靶向能力，為有效抗擊癌癥提供了更多的機會[5]。其中納米藥物載體為納米技術與藥劑學最直接的產(chǎn)物，在控釋藥物、提高藥物生物穩(wěn)定性、利用度和引導多模態(tài)診療方法等領域具有諸多優(yōu)勢，為ICG分子的廣泛應用提供平臺[6-7]。

1 負載ICG納米材料的性能與特點

1.1 控釋藥物、增強藥物穩(wěn)定性和給藥靶向性

負載ICG納米材料在控釋藥物、增強藥物穩(wěn)定性、給藥靶向性和提高藥物利用度等方面有優(yōu)勢。Huang等[8]報道了一種新型藥物遞送系統(tǒng)，由酪蛋白（CN）逐層包被氧化鐵納米粒子，并將阿霉素（DOX）和ICG分子摻入內(nèi)部聚合物層中，得到的納米藥物（CN-DOX/ICG-IO）可以在胃酸與胃蛋白酶的條件中穩(wěn)定存在。同時，CN外層在模擬腸環(huán)境中被腸蛋白酶逐漸降解時，裝載的藥物被釋放。這種藥物遞送系統(tǒng)能夠很好地控釋和緩釋藥物，具有運輸穩(wěn)定性和給藥靶向性，為納米藥物載體的廣泛應用打下基礎。環(huán)境響應性納米藥物載體是研究中的一項熱點[9]。Lajunen等[10]用水性核心中含有ICG分子的脂質(zhì)體實現(xiàn)了光觸發(fā)藥物釋放。ICG分子在脂質(zhì)體中作為光觸發(fā)劑具有良好的組織滲透性和安全性，對小分子和大型分子藥物的光控藥物釋放和高效遞送提供了參考。Liu等[11]研究的新型納米平臺（GNS@CaCO3/ICG），用碳酸鈣作為pH響應劑實現(xiàn)局部腫瘤的高效觸發(fā)藥物釋放，在臨床抗腫瘤治療應用中有很大的前景。Ferrauto等[12]將ICG封裝在MCM-41介孔二氧化硅納米粒子孔內(nèi)（ICG-MSN），有效穩(wěn)定ICG分子并減少了細胞毒性和巨噬細胞的攝取，有利于長期光聲成像。由于熒光猝滅和包封染料的高光熱轉(zhuǎn)換，ICG-MSNs的光聲效應與游離ICG分子相比，幾乎增加400%。

可見，負載ICG納米材料不僅能夠提高ICG分子的穩(wěn)定性，同時能夠調(diào)節(jié)其體內(nèi)循環(huán)和分布，提高ICG分子的診療效應，使其在生物醫(yī)學、疾病診斷及治療方面的應用愈漸廣泛。

1.2放大ICG的熒光成像效應和光熱治療效果

負載ICG納米材料對ICG分子的成像及光熱治療效應具有增強及放大作用。Jian等[13]開發(fā)了封裝ICG的混合聚合物納米膠束（PNMS），其中PEI10k（10 kD）可以與ICG形成高度穩(wěn)定和致密的復合物（ICG/PEI10k），顯著促進細胞對ICG的攝取，從而增強ICG的光熱轉(zhuǎn)換效應。Hill等[14]展示了透明質(zhì)酸（HLA）衍生的一系列納米粒子包埋吲哚菁綠（NanoICG）。在移植MDA-MB-231腫瘤的異種鼠模體內(nèi)進行手術，用NanoICG熒光圖像引導，觀察到腫瘤中的強熒光增強系統(tǒng)和全動物成像系統(tǒng)，對比度明顯高于游離ICG。Hu等[15]使用聚多巴胺（PDA）還原的氧化石墨烯（rGO）負載ICG合成一種新型的光學藥物納米劑（ICG-PDA-rGO）。rGO表面上的PDA層可以有效地吸收大量的ICG分子，猝滅ICG的熒光，并增強PDA-rGO在780 nm處的光學吸收，所獲得的ICG-PDA-rGO與純GO和PDA-rGO相比，表現(xiàn)出更強的光熱療法（PTT）和更高的光聲成像效應。

1.3 引導精確成像和激活癌細胞療法

負載ICG納米材料可以引導多模式成像，并激活光熱聯(lián)合療法。磁性納米粒子負載ICG分子的新型多功能腫瘤靶向治療平臺是目前研究的一個熱點，與獨立ICG相比，不僅顯示出明顯改善的光穩(wěn)定性和光熱轉(zhuǎn)換效果，同時擁有優(yōu)異的磁性，可達到NIRF/MR雙模式成像和有效的體外和體內(nèi)PTT療效[16]。Li等[17]設計了一種新型綠色多功能活化納米平臺，由穩(wěn)定的碳球（CSs）作為核心，表面提供生物相容的PDA外殼、高熒光猝滅效率的ICG分子和用于靶向癌細胞的葉酸分子。在細胞內(nèi)環(huán)境中激活的NIR熒光使CSs PDA-FA@ICG成為一個敏感的“OFF”到“ON”納米探針，可用于近紅外成像。與單獨的ICG相比，CS @PDA- FA@ICG在單一NIR激光照射下可以誘導協(xié)同光動力療法（PDT）和PTT，為促進癌癥的準確診斷和增強治療效果提供了新的機會。

2 負載ICG納米材料在腫瘤診療中的研究現(xiàn)狀

負載ICG納米材料支持腫瘤的多模式成像和PTT、PDT、光化學聯(lián)合治療等，有效避免了診斷和治療過程中產(chǎn)生的時空差異性，提高成像診斷效率，增強治療效果的同時減少了藥物的毒副作用，提高了癌癥早期診斷和治療的效率。

2.1 多模式成像診斷——熒光成像、光聲成像與磁共振成像

傳統(tǒng)的成像方法在診斷小于10 mm和/或沒有典型的富血管特征肝癌方面遇到挑戰(zhàn)[18]。新興的光聲成像技術具有深入滲透和高空間分辨率成像能力，可以為非侵入性肝癌提供更好的診斷功效[19]。同時，近紅外熒光成像引導肝切除術被證明能夠在毫米級別識別結(jié)節(jié)[20]。因此，有效的光聲和熒光雙模態(tài)成像探針可能有益于患者的早期診斷和微小結(jié)節(jié)的切除[21]。這種新型的雙模態(tài)納米探針有望用于肝癌的早期診斷和治療，具有較大的臨床轉(zhuǎn)化前景。Huang等[22]組建的鐵蛋白納米盒協(xié)同熒光和光聲成像也證明了這一點。

NIRF/MR雙模式成像在腫瘤的精確成像診斷方面也是一大助力。樹突狀細胞（DC）遷移到淋巴結(jié)是以DC為基礎的腫瘤免疫治療的一個關鍵組成部分[23]。然而，DC對淋巴組織的歸巢率很低，從而阻礙DC介導抗原特異性T細胞的活化。Lei等[24]使用一個熒光磁體納米粒子負載抗原肽，氧化鐵納米粒子和ICG并結(jié)合磁拉力系統(tǒng)，通過同時光學和磁共振多模式成像跟蹤DC遷移，提高其對淋巴組織的歸巢率，增強了腫瘤免疫治療。

2.2 聯(lián)合治療——光熱、光動力與光化學治療

組合療法是目前腫瘤治療的一種趨勢，用不同的方法聯(lián)合治療腫瘤，可以有效改善效果并減少副作用。多功能納米藥物載體是組合療法的理想材料?；贗CG納米材料的聯(lián)合治療系統(tǒng)在腫瘤治療中是一個有前景的平臺。負載ICG分子的納米顆粒同時整合化療藥物DOX，在激光照射下，觸發(fā)DOX釋放，協(xié)同光化學治療，是目前廣泛研究的一種組合療法[25-26]。近年來，乳腺癌在年輕女性中的發(fā)病率逐年上升，成為一大隱憂。Chen等[27]設計了一種類似“Abraxane”的納米藥物，通過光熱化療聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性乳腺腫瘤。Li等[28]研究構建了共同裝載多西紫杉醇和NIR染料-IR820的膠束納米藥物，將PTT、PDT療法和化療有效地結(jié)合起來抑制乳腺癌的生長和轉(zhuǎn)移，在腫瘤成像或體內(nèi)外PDT/PTT的抗腫瘤治療應用中有很大的潛力，有望用于乳腺癌聯(lián)合治療。

2.3 多模式成像指導下的聯(lián)合治療

診斷的同時進行治療被認為是臨床癌癥早期診療的一項十分有前景的策略。其中多模式成像指導下的腫瘤聯(lián)合治療是一種趨勢。Dong等[29]開發(fā)了一個基于PDA納米粒子的多功能載體，同時負載ICG分子、DOX分子和錳離子（PDA-ICG-PEG/DOX（Mn）），螯合二價錳離子作為T1加權磁共振成像的對比劑，實現(xiàn)成像引導的化學和光熱聯(lián)合治療癌癥，達到顯著的協(xié)同治療效果。這項研究說明了納米材料可以作為磁共振成像指導化療和光熱聯(lián)合療法的多功能平臺。Fang等[30]開發(fā)了一個基于分層納米平臺的雙刺激響應式納米診斷技術，能夠特別響應兩種pH變化的刺激和近紅外光照射。納米平臺負載多模式成像如熒光、光聲、光熱成像以及協(xié)同療法和化療，顯著地增強治療效果。這種分級納米平臺的概念整合多種診斷/治療模式于一體，可作為潛在的個性化納米藥物應用于腫瘤的診斷和治療。

3 小結(jié)與展望

負載ICG納米材料在腫瘤診斷與治療應用中擁有巨大的潛力，作為可負載藥物的多功能納米平臺，在提高藥物生物穩(wěn)定性、利用度和靶向輸送藥物等多方面存在優(yōu)勢，為雙模態(tài)成像、聯(lián)合治療和多模式成像指導下的聯(lián)合治療等方法提供理論平臺和實踐基礎，使診療漸趨向于一體化，有效避免時空差異性和減少多種毒副作用，使腫瘤的診療更為精準、有效，有望實現(xiàn)分子水平的更徹底的腫瘤消融。

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