馬天飛 唐域

[摘要] 目的 探討奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期結(jié)直腸癌患者的臨床效果。 方法 回顧性分析2013年3月～2015年1月遼寧省腫瘤醫(yī)院收治的晚期結(jié)直腸癌患者86例的臨床資料，根據(jù)化療方案的不同將其分為觀察組（46例）和對照組（40例）。觀察組采用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療，對照組采用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療，21 d為1個周期。兩組患者均治療6個周期。比較兩組患者臨床有效率、疾病控制率、遠(yuǎn)期預(yù)后、不良反應(yīng)發(fā)生率，以及治療前后腫瘤標(biāo)志物水平。 結(jié)果 觀察組臨床有效率（58.70%）和疾病控制率（71.74%）均高于對照組（35.00%、50.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；Log-rank檢驗(yàn)顯示，觀察組死亡風(fēng)險(xiǎn)率顯著低于對照組（χ2=3.952，P < 0.05）；觀察組（3級以上）總不良反應(yīng)發(fā)生率（10.87%）顯著低于對照組（27.50%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；治療后，兩組患者癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、癌抗原19-9（CA19-9）和胸苷激酶1（TK1）等腫瘤標(biāo)志物水平顯著低于治療前，且觀察組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案治療晚期結(jié)直腸癌的效果和安全性較好，且能夠有效降低腫瘤標(biāo)志物水平，改善患者的生存預(yù)期。

[關(guān)鍵詞] 奧沙利鉑；替吉奧；結(jié)直腸癌；預(yù)后；腫瘤標(biāo)志物

[中圖分類號] R735.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）06（b）-0094-04

[Abstract] Objective To investigate the effects of Oxaliplatin combined with Tegafur， Gimeracil and Oteracil Potassium in the treatment of patients with advanced colorectal cancer. Methods The clinical data of 86 patients with advanced colorectal cancer admitted to Liaoning Cancer Hospital & Institute from March 2013 to January 2015 was analyzed retrospectively， and they were divided into observation group （46 cases） and control group （40 cases） according to the difference of chemotherapy regimen. The observation group was given Oxaliplatin combined with Tegafur， Gimeracil and Oteracil Potassium. The control group was given Oxaliplatin combined with Capecitabine， 21 d was as a course， both groups were treated for 6 courses. The clinical effective rate， disease control rate， long-term prognosis， the incidence of adverse reactions and the levels of tumor markers before and after treatment between the two groups were compared. Results The clinical effective rate （58.70%） and disease control rate （71.74%） in the observation group were significantly higher than those in the control group （35.00%， 50.00%） （P < 0.05）； Log-rank test showed that the risk of death in the observation group was significantly lower than that in the control group （χ2 = 3.952， P < 0.05）. The total incidence of adverse reactions （above 3 levels） in the observation group （10.87%） was significantly lower than that of the control group （27.50%） （P < 0.05）. After treatment， the levels of tumor markers such as carcino-embryonic antigen （CEA）， alpha fetoprotein （AFP）， cancer antigen 19-9 （CA19-9） and thymidine kinase 1 （TK-1） in the two groups were significantly lower than those before treatment， which of the observation group were significantly lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion The efficacy and safety of Oxaliplatin combined with Tegafur， Gimeracil and Oteracil Potassium in the treatment of advanced colorectal cancer are good， which can effectively decrease the levels of tumor markers and improve the prognosis of patients.

[Key words] Oxaliplatin； Tegafur， Gimeracil and Oteracil Potassium； Colorectal cancer； Prognosis； Tumor marker

結(jié)直腸癌（colorectal cancer）是臨床上常見的惡性腫瘤之一，流行病學(xué)調(diào)查顯示[1]，2011年我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率分別為23.03/10萬、11.11/10萬，城市遠(yuǎn)高于農(nóng)村，且逐年上升。結(jié)直腸癌早期臨床表現(xiàn)不典型而易被忽視，導(dǎo)致多數(shù)患者就診時疾病已進(jìn)展至中晚期。目前臨床上手術(shù)切除輔以術(shù)后化療是治療結(jié)直腸癌的最佳方案，但臨床調(diào)查表明[2]，60%左右的患者就診時已達(dá)進(jìn)展期或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去根治性手術(shù)機(jī)會。對于此類患者選擇安全有效的化療方案對于延長患者生存期、提高生存質(zhì)量顯得尤為重要。以往臨床多采用5-氟尿嘧啶（5-Fu）聯(lián)合奧沙利鉑化療方案，長期臨床實(shí)踐表明[3-4]，傳統(tǒng)的5-Fu易引起靜脈炎等不良反應(yīng)，副作用相對較大。近年來，隨著新型化療藥物的不斷研制，5-Fu的替代藥物替吉奧和卡培他濱在治療結(jié)腸癌中顯示了一定的優(yōu)勢[5]，但鮮見對兩種藥物聯(lián)合奧沙利鉑治療對結(jié)直腸癌預(yù)后及腫瘤標(biāo)志物水平對比的報(bào)道。本研究回顧性分析奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期結(jié)直腸癌的臨床效果，為臨床治療結(jié)直腸癌提供科學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年3月～2015年1月遼寧省腫瘤醫(yī)院收治的晚期結(jié)直腸癌患者86例的臨床資料，其中，男54例，女32例，年齡47～65歲，平均（56.6±3.9）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)細(xì)胞學(xué)檢查和臨床病理檢查均確診為結(jié)腸癌晚期；②均為局部病灶晚期，部分患者存在淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期（Ⅲ期患者先行6個周期新輔助化療而后行手術(shù)治療，Ⅳ患者至少存在一處遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）；④身體狀況評分（KPS）≥60分；⑤預(yù)計(jì)生存期≥6個月；⑥血常規(guī)、胸片、心電圖、肝腎功生化檢測未見明顯異常；⑦無免疫功能障礙性疾??；⑧入組前未進(jìn)行任何化療措施；⑨患者及家屬簽署化療知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。根據(jù)患者選擇的化療方案不同將其分為觀察組（46例）和對照組（40例）。兩組患者性別、年齡、腫瘤分期、病理分型、轉(zhuǎn)移部位等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。1.2 方法

觀察組采用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案治療，具體如下：奧沙利鉑[齊魯制藥（海南）有限公司，批號：20121230]130 mg/m2加入5%葡萄糖注射液500 mL靜脈滴注；替吉奧（山東新時代藥業(yè)有限公司，批號：20130611），按照80 mg/m2，分早晚2次口服，連續(xù)用藥14 d，休息7 d。對照組采用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案（XELOX方案）治療，具體如下：奧沙利鉑130 mg/m2加入5%葡萄糖注射液500 mL靜脈滴注；卡培他濱（希羅達(dá)）1000 mg/m2，2次/d，連續(xù)用藥14 d，休息7 d。兩組患者用藥期間密切監(jiān)測患者電解質(zhì)、血常規(guī)、肝腎功變化，若出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)<3.0×109/L和/或血小板計(jì)數(shù)<80×109/L，則暫停用藥，并給予升白細(xì)胞、升血小板藥物治療，待血液毒性緩解后方可在此用藥，不補(bǔ)充停藥期間未服用藥的劑量。兩組患者均治療6個周期，21 d為1個周期。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評價 對于存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者按照原發(fā)病灶大小判斷療效，采用WHO制定的實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[6]，具體如下，完全緩解（CR）：所有可見病變完全消失并至少維持4周以上；部分緩解（PR）：腫瘤病灶的最大徑及最大垂直的乘積減少>50%，維持4周以上；無變化（NC）或病變穩(wěn)定（SD）：病變兩徑乘積縮小≤50%，增大≥25%；進(jìn)展（PD）：病變兩徑乘積增大超過25%或出現(xiàn)新的病變。臨床有效率（RR）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+PR+NC。

1.3.2 不良反應(yīng)發(fā)生率 記錄患者化療期間出現(xiàn)的紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板減少和呼吸道感染、肝功能異常、周圍神經(jīng)炎、胃腸道反應(yīng)、皮膚色素沉著等3級以上不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.3 腫瘤標(biāo)志物 在化療前和化療后清晨，抽取患者空腹靜脈血，經(jīng)高速離心機(jī)離心后測定血清癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、癌抗原19-9（CA19-9）和胸苷激酶1（TK1）水平，4種標(biāo)志物的水平由相應(yīng)酶聯(lián)免疫吸附法檢測試劑盒及其配套試劑（美國R&D;公司生產(chǎn)，采購自上海潤裕生物公司），使用HBS-1096A全自動酶標(biāo)儀（南京德鐵實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司）進(jìn)行定量檢測。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)；兩組患者生存分析采用Cox回歸模型，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組晚期結(jié)直腸癌患者RR和DCR比較

治療6個周期后，觀察組RR和DCR均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組晚期結(jié)直腸癌患者Cox生存分析比較

Log-rank檢驗(yàn)顯示，觀察組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.952，P = 0.047）。見圖1。

2.3 兩組晚期結(jié)直腸癌患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組患者（3級以上）總不良反應(yīng)發(fā)生率（10.87%）顯著低于對照組（27.50%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組晚期結(jié)直腸癌患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療后，兩組患者CEA、AFP、CA19-9和TK-1等腫瘤標(biāo)志物水平均顯著低于治療前（P < 0.05），且觀察組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表4。

3 討論

結(jié)直腸癌是中國發(fā)病率第3位的消化道惡性腫瘤，結(jié)直腸癌對化療藥物相當(dāng)敏感，對于晚期失去根治性手術(shù)機(jī)會的患者，化療可有效提高患者5年生存率，改善患者生存質(zhì)量，已成為治療晚期結(jié)直腸癌的重要手段[7]。奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu是治療晚期結(jié)直腸癌的常用治療方案[8]，但其副作用較大；近年來，替吉奧和卡培他濱作為5-Fu替代藥物在臨床上得到了廣泛應(yīng)用[9-10]，但關(guān)于兩種藥物聯(lián)合奧沙利鉑治療結(jié)直腸癌對患者的預(yù)后和腫瘤標(biāo)志物的影響尚存在爭議。

卡培他濱為5-Fu的前體，本身無細(xì)胞毒性，經(jīng)肝臟和腫瘤組織中的胞苷脫氨基酶轉(zhuǎn)化并隨血流進(jìn)入腫瘤組織后，經(jīng)胸苷酸磷酸化酶（TP）轉(zhuǎn)化成為有活性的5-Fu[11]。不同組織類型的TP活性不同，腫瘤中的TP活性對卡培他濱轉(zhuǎn)化為5-Fu有著重要影響；較高的TP水平有利于藥物轉(zhuǎn)化為5-Fu這一最終作用形式，促進(jìn)藥物對腫瘤增殖的干擾。同時，5-Fu存在較高的耐藥率和復(fù)發(fā)率，這與耐藥和腫瘤組織內(nèi)相關(guān)代謝酶對化療藥物的分解有關(guān)。多種酶類參與了腫瘤細(xì)胞對5-Fu的水解，而二氫嘧啶脫氫酶（DPD）是5-Fu水解起始酶和限速酶[12]。替吉奧是由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀組成的復(fù)方制劑，吉美嘧啶作為DPD的一種抑制劑，通過抑制DPD的活性而降低5-Fu被水解而失效的風(fēng)險(xiǎn)，能使5-Fu長久發(fā)揮抗腫瘤作用[13]。多項(xiàng)基于東方人群的分子學(xué)和流行病學(xué)研究顯示，替吉奧在東亞人群中的療效明顯優(yōu)于卡培他濱，這可能與東亞人群中的5-Fu 分解DPD對替吉奧更為敏感有關(guān)[14-15]。

RR和DCR是評價實(shí)體腫瘤放化療治療效果的常用指標(biāo)，并能夠反映出腫瘤對于化療藥物的敏感程度。本研究結(jié)果顯示，化療6個周期后，觀察組RR和DCR均明顯高于對照組（P < 0.05），這與張凱等[16]應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期結(jié)直腸癌的研究結(jié)果相一致。較高的初期化療療效說明在短期療效方面奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案優(yōu)于XELOX方案，而日本腫瘤協(xié)會已將替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑方案作為結(jié)直腸癌的一線化療方案[17]。

改善腫瘤患者（特別是晚期患者）的生存預(yù)后是腫瘤治療的重要目標(biāo)，也是評價化療藥物的重要指標(biāo)。本研究Log-rank檢驗(yàn)顯示，盡管兩組患者1、3年生存率比較不存在明顯差異，但觀察組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，且低于對照組（P < 0.05），結(jié)果提示，應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧后可以顯著提高患者生存率，與李凌云等[18]在研究奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧和卡培他濱治療晚期結(jié)直腸癌患者效果分析中的結(jié)論類似。

化療藥物通常有較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，嚴(yán)重的不良反應(yīng)（3級以上）不僅會引起患者重要器官的損傷，還會導(dǎo)致患者停止化療進(jìn)程，從而影響臨床療效。本研究結(jié)果顯示，觀察組3級以上總不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。國外研究報(bào)道顯示[19]，胃腸道反應(yīng)、皮膚色素沉著、手足綜合征及三系細(xì)胞減少是奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期結(jié)直腸癌前4位的不良反應(yīng)，但早期發(fā)現(xiàn)和給予正確治療后，嚴(yán)重手足綜合征發(fā)生率可以得到明顯降低。

腫瘤標(biāo)志物在腫瘤的篩查、診斷和治療后隨訪中有著重要作用，在化療后，多項(xiàng)研究顯示，CEA、AFP、CA19-9和TK1等腫瘤標(biāo)志物的水平與腫瘤復(fù)發(fā)程度存在較高的相關(guān)性[20]。本研究中，治療后兩組患者CEA、AFP、CA19-9和TK-1等腫瘤標(biāo)志物水平顯著低于治療前，且觀察組明顯低于對照組（P < 0.05），結(jié)果提示，奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧能夠有效降低腫瘤標(biāo)志物水平，改善患者的生存預(yù)期。

綜上所述，應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案治療晚期結(jié)直腸癌的效果和安全性較好，可以有效降低腫瘤標(biāo)志物水平，改善患者的生存預(yù)期。但本研究樣本量較少，且為回顧性研究，后期仍需大樣本前瞻性對照研究來進(jìn)一步論證此結(jié)論。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 李道娟，李倩，賀宇彤.結(jié)直腸癌流行病學(xué)趨勢[J].腫瘤防治研究，2015，42（3）：305-310.

[2] 孫勇，何磊，程元光，等.高齡結(jié)直腸癌患者根治性手術(shù)的危險(xiǎn)因素分析[J].安徽醫(yī)學(xué)，2014，35（10）：1388-1391.

[3] 劉福銀，孟麗娟，王峻，等.替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑一線治療老年晚期胃癌的療效分析[J].河北醫(yī)藥，2014，58（19）：55-56.

[4] Cai X，Cao W，Ding H，et al. Analysis of UGT1A1*28 genotype and SN-38 pharmacokinetics for irinotecan-based chemotherapy in patients with advanced colorectal cancer： results from a multicenter，retrospective study in Shanghai [J]. J Cancer Res Clin Oncol，2013，139（9）：1579-1589.

[5] Nekatsuka M，Saito H，Sakamoto K，et al. Efficacy of combination chemotherapy using oral fluoropyrimidine S-1with oxaliplatin（SOX） against colorectal cancer in vivo [J]. Anticancr Res，2013，32（7）：2807.

[6] Jemal A，Siegel R，Ward E，et al. Cancer statistics，2009 [J]. CA Cancer J Clin，2009，59（4）：225-249.

[7] 于瑞蓮，陳琳.替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌的臨床觀察[J].華西醫(yī)學(xué)，2014，39（2）：300-302.

[8] Nekatsuka M，Saito H，Sakamoto K，et al. Efficacy of combination chemotherapy using oral fluoropyrimidine S-1with oxaliplatin（SOX） against colorectal cancer in vivo [J]. Anticancr Res，2013，32（7）：2807.

[9] 李鵬，李成浩.奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效觀察[J].中國實(shí)用醫(yī)藥雜志，2017，12（7）：143-144.

[10] Del Vecchio Blanco G，Cretella M，Paoluzi OA，et al. Adenoma，advanced adenoma and colorectal cancer prevalence in asymptomatic 40- to 49-year-old subjects with a first-degree family history of colorectal cancer [J]. Colorectal Dis，2013，15（9）：1093-1099.

[11] 孫翠玲，徐曉宇，高瑩瑩，等.奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期結(jié)腸癌患者的臨床療效與安全性[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2017，33（16）：1540-1542.

[12] 呂芳.替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑與卡陪他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)腸癌的療效與安全性比較[J].醫(yī)學(xué)信息，2014， 11（27）：154.

[13] 段春霞，傅穎，陳麗霞.替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌的近期療效和不良反應(yīng)[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2016，23（11）：1325-1327.

[14] 陳倩雅，盧秀儀.觀察奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療晚期結(jié)腸癌的臨床療效及安全性[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2017， 12（9）：95-97.

[15] Winther SB，？魻sterlund P，Berglund A，et al. Randomized study comparing full dose monotherapy（S-1 followed by irinotecan）and reduced dose combination therapy（S-1/oxaliplatin followed by S-1/irinotecan）as initial therapy for older patients with metastatic colorectal cancer：NORDIC 9 [J]. BMC Cancer，2017，17（1）：548.

[16] 張凱，劉培培，張偉杰，等.替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑方案加貝伐單抗治療晚期結(jié)直腸癌的臨床觀察[J].腫瘤防治研究，2014，41（9）：1036-1039.

[17] Berretta M，Di Francia R. Comment on“Tegafur gimeracil oter com-bined with oxaliplatin for advanced colorectal cancer.” Is it cost ef-fectiveness？ [J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2016，20（1）：5-6.

[18] 李凌云，解華，張寧，等.奧沙利鉑分別聯(lián)合卡培他濱和替吉奧治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效分析[J].安徽醫(yī)藥，2016，20（8）：1570-1572.

[19] Hong YS，Park YS，Lim HY，et al. S-1 plus oxaliplatin versus capecitabine plus oxaliplatin for first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer：A random-mised，noninferiority phase 3 trial [J]. Lancet Oncol，2013，13（11）：165-176.

[20] 張海林，賈愛萍，邢麗.多種腫瘤標(biāo)志物在結(jié)直腸癌患者術(shù)后腹腔引流液中水平的表達(dá)與疾病的相關(guān)性研究[J].國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2014，35（1）：105-106.